miR-212对疾病基因表达调控的研究进展

2023年12月15日发(作者：雪佛兰开拓者优惠力度10万)

窑综述窑中国当代医药2021年1月第28卷第2期miR-212对疾病基因表达调控的研究进展1.广西中医药大学第一附属医院肝病科袁广西南宁龙富立1袁2彭子明2冯逢2林镛23.广西中医药大学成人教育学院袁广西南宁530023曰2.广西中医药大学研究生院袁广西南宁530001张建玲2覃艳新2毛德文1韦艾凌1袁3银530200曰[摘要]miRNAs是存在于动植物中的一类RNA分子袁每一个miRNA可以调节一个或多个基因袁具有十分复杂的调节网络遥根据现有研究袁miRNA至少调节人类1/3的基因遥miR-212是一种新发现的miRNA袁它的表达在人类某些疾病的发生尧发展过程中起到了非常重要的作用袁在阐释相关疾病的发病机制尧筛选诊断标志物尧疾病的治疗尧新药研发尧判断疾病预后等方面具有巨大的潜在研究价值遥本文就miR-212在癌症尧心血管疾病尧神经退行性疾病等疾病中的作用作一综述袁以资临床借鉴遥[关键词]miRNA曰miR-212曰癌症曰心血管疾病曰神经退行性疾病曰基因表达曰基因调控[中图分类号]R737[文献标识码]A[文章编号]1674-4721渊2021冤1渊b冤-0026-04ResearchprogressofmiR-212ontheregulationofdiseasesgeneexpres鄄sionLONGFu-li1,2PENGZi-ming2FENGFeng2LINYong2ZHANGJian-ling2QINYan-xin2WEIAi-ling1,3银mentofHepatology,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofChineseMedicine,GuangxiZhuangAutonomousRegion,NanningGuangxiZhuangAutonomousRegion,NanningChineseMedicine,GuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning530001,China530023,China;ofGraduate,GuangxiUniversityofChineseMedicine,530200,China;eofAdultEducation,GuangxiUniversityof[Abstract]themcanregulateoneorsever鄄algenes,ingtotheresearchsofar,-212isanewlydiscoveredmiRNA,itsexpressionplaysaveryimportantroleintheoccur鄄reatpotentialresearchvalueinexplainingthepathogenesisofrelat鄄tioneddiseases,screeningdiagnosticmarkers,treatingdiseases,developingnewdrugsandpredictingdiseaseprognosis.[Keywords]miRNA;miR-212;Cancer;Cardiovasculardisease;Neurodegenerativedisease;Geneexpression;GeneThispaperreviewstheeffectofmiR-212incancer,cardiovasculardisease,neurodegenerativediseaseandotherdis鄄具有调控功能的内源性非编码RNA袁科学家Ambros和Ruvkun于1993年首次发现了miRNA院Lin-4[1]袁2000年人们发现了第二种被称作let-7的miRNA[2]遥自此袁miRNA逐渐进入人们视野袁对它的研究日渐增多遥miRNA基因通常是在细胞核内由RNA聚合酶域转录的袁初级转录物是大的具有帽子结构渊7MGpppG冤和多聚腺苷酸尾巴渊AAAAA冤的pri-miRNA遥pri-miRNA[基金项目]广西中医药大学自治区重点实验室课题渊17-259-49-04冤[作者简介]龙富立渊1981-冤袁男袁广西中医药大学2019级在读博士袁主任医师袁硕士研究生导师袁主要从事中医防治肝病基础与临床的研究银microRNA渊miRNA冤是存在于真核生物中的一类在核酸酶Drosha和辅助因子Pasha的联合作用下袁被处理成70个核苷酸组成的pri-miRNA遥RNA-GTP与exportin5将pre-miRNA运输到细胞质中袁另一个核酸酶Dicer将其剪切袁形成22个核苷酸长度的成熟的单链miRNA就保存在RISC中袁成熟的miR鄄控基因表达袁miRNA基因转录表达过程见图1遥miRNA院miRNA双链遥随后袁双链进入RISC袁其中一条NA结合到相应的mRNA位点通过碱基互补配对调miRNA[3]袁其中miR-212是新近发现的一种miRNA袁它的表达在多种疾病中都发挥了重要作用袁并将可能212在几种人类疾病发生和发展中的作用作一综述遥1miR-212与癌症成为疾病重要的诊断尧治疗和预后工具遥本文就miR-最新的研究发现袁人类体中至少存在2588种通讯作者院韦艾凌渊1962-冤袁男袁博士袁二级教授袁博士生导师袁主要从事中医防治肝病基础与临床的研究26CHINAMODERNMEDICINEVol.28No.2January2021癌症是全球第二大死因袁2018年约有960万人中国当代医药2021年1月第28卷第2期窑综述窑图1miRNA基因转录表达过程死于癌症袁占全球总死亡人数的1/6[4]遥大约1/3的癌症死亡与以下五种因素相关院高体重指数尧缺乏运动尧水果和蔬菜摄入量低尧使用烟草及饮酒袁其中烟草使用是最为重要的致癌危险因素要要要22%的癌症死亡与此相关[5]遥导致癌症高死亡率的原因主要是发现较晚以及无法获得有效的治疗遥2017年袁有统计表明[6]袁90%以上的高收入国家可提供检查和治疗服务袁而低荧光素酶试验发现miR-212的上调可以明显抑制EN-2的mRNA和蛋白水平袁最后得出结论院miR-212在PCa细胞中的上调能够靶向EN-2诱导PCa细胞凋亡情况遥1.2miR-212与免疫应答免疫应答是指机体免疫系统受到抗原刺激后袁机体为排除抗原袁免疫活性细胞参与排除抗原活动的生理过程遥人类主要组织相容性复合体渊MHC冤域类分子主要由人类白细胞抗原-DP尧人类白细胞抗原-DQ和人类白细胞抗原-DR组成袁主要在树突状细胞渊DC冤以及单核-巨噬细胞内表达袁已被证实其激活与胰腺癌预后良好相关[12]袁调节因子X-相关蛋白渊RFXAP冤是DC合成MHC域类分子重要的转录因子遥miR-诱导DC免疫耐受袁这可能会促进胰腺癌的发展袁Ding等[13]据此应用酌-干扰素渊IFN-酌冤刺激人胰腺癌凋亡袁这表明miR-212的水平高低能够影响癌细胞收入国家尚不足30%袁因此袁近70%的癌症死亡发生在低收入和中等收入国家遥随着全球癌症患者人数的逐年增加袁癌症带来的经济影响很大且在不断剧增袁仅2012年膀胱癌一项就花费了欧盟将近49亿欧元[7]遥研究癌症的诊断尧治疗和机制袁致力于开发出有效杀死癌细胞的靶向疗法遥1.1miR-212与细胞凋亡细胞凋亡是一种以细胞程序性死亡为特征的过程袁被认为是细胞正常运转尧免疫系统正常工作尧胚胎发育和化学诱导细胞死亡等多过程的重要组成部分[8]遥miRNA是一种非编码RNA分子袁能够在转录后调控参与细胞增殖尧凋亡和分化等多种生物学过程的基因表达遥相关研究表明袁miR-212与癌细胞凋亡有关遥如Engraed-2渊EN-2冤被证实参与了前列腺癌渊PCa冤的发展[9]袁也被发现其表达降低可以诱导PCa细胞凋亡[10]袁癌症是全世界主要的健康问题袁越来越多的研究人员212-3p能够抑制胰腺癌DC中RFXAP的表达袁从而细胞袁发现IFN-酌能够抑制miR-212-3p袁并能够增加DC细胞中RFXAP和MHC域类的表达袁这是从免疫应答层面揭示治疗胰腺癌的新分子机制袁这一研究发现将会给胰腺癌患者的治疗带来新福音遥1.3miR-212与癌症治疗放疗与化疗是治疗癌症的两种重要手段袁越来越多的医学研究表明袁放疗与化疗的效应受到miRNA的影响遥恶性胶质瘤是最常见的尧死亡率最高的原发性恶性脑肿瘤袁其预后差袁侵袭速度快遥即使是经过手CHINAMODERNMEDICINEVol.28No.2January2021被认为是PCa潜在的生物标志物遥Zhou及其团队[11]的研究采用实时定量PCR技术检测到院与癌旁正常组织相比袁癌组织内miR-212水平显著降低曰后续通过27窑综述窑中国当代医药2021年1月第28卷第2期术尧放疗或化疗等治疗手段后袁恶性胶质瘤患者的中位生存期仅有12~14个月[14]袁效果不尽如人意袁迫切种组织特异性肿瘤抑制因子[15]袁被认为可能与胶质瘤需要提高治疗疗效遥乳腺癌易感基因1渊BRCA1冤是一细胞的放射敏感性呈正相关遥一项关于与胶质瘤细胞放疗辐射效应有关的miRNA研究[16]表示袁高表达SHG-44细胞株在接受5尧10Gy酌辐射下的细胞集落miR-212促进了人胶质瘤U251尧U-118MG以及形成情况袁提示高表达miR-212能够诱导辐射抗性曰后续EGFP荧光报告提示袁miR-212可直接作用于BRCA1袁对其表达产生负调控作用遥以上结果均表明袁的表达袁这对于恶性胶质瘤的放疗具有重要意义遥2miR-212与心血管疾病2.1miR-212与心肌梗死渊MI冤MI是患者冠状动脉堵塞后袁致使心肌缺血缺氧袁miR-212参与了对辐射的响应袁并且调控了BRCA1导致心肌细胞和非心肌细胞死亡袁甚至心力衰竭[17]遥引起MI的因素[18]有很多袁如年龄尧高血压尧高胆固醇尧糖尿病尧吸烟史以及体重异常袁当前MI的主要治疗手段是血管重建术袁术后能够提高患者的生存率遥但是该技术并不适用于所有的MI患者袁并且容易失败遥近年来袁miRNA已成为心血管和血管生成领域的研究热点遥一项研究[19]表明袁过表达的miR-212激活MI的PI3K/Akt信号通路袁抑制水通道蛋白9渊AQP9冤袁AQP9的作用下袁AQP9被沉默袁这在MI发生时阻止了心肌细胞凋亡袁并且促进血管再生和心室重构遥因此袁miR-212可能成为MI治疗的潜在分子靶点遥2.2miR-212与动脉粥样硬化渊AS冤被认为过度表达会引起细胞凋亡率增加遥在miR-212的发生发展过程中起着至关重要的作用袁内膜下脂蛋AS是心血管疾病中最常见的一种袁巨噬细胞在AS白积累将巨噬细胞转化为泡沫细胞袁这是AS的一个被证明具有抗AS作用[21]袁这一作用可能是通过抑制标志袁也是AS发生的关键一步[20]遥sirtuin1渊SIRT1冤已巨噬细胞泡沫化而达成[22]遥Miao等[23]进行了一项研3miR-212与神经退行性疾病3.1miR-212与阿尔茨海默病渊AD冤微管相关蛋白tau具有促进神经元微管组装和稳定的功能[25]袁过度磷酸化的tau异常聚集会导致神经退行性疾病袁如AD遥AD患者常常表现为记忆力下降和认知功能障碍遥Smith等[26]利用小鼠进行了一项研究袁在缺乏miR-132/212的AD小鼠模型中袁tau过度磷酸化的现象较为突出遥在这之前袁另一项研究发现了miR-132/212在记忆形成和保留中的作用[27]遥上述两项研究结果提示袁miR-132和miR-212水平与人类不溶性tau蛋白和认知障碍相关袁这些发现支持miR-132/212在小鼠和人类tau病理中的调控作用袁为AD治疗发展提供新的选择遥3.2miR-212与帕金森病渊PD冤PD是最常见的退行性疾病之一袁特点是黑质致密部多巴胺能神经元进行性丢失遥新的证据表明袁sirtuin2渊SIRT2冤能够影响神经退行性疾病袁具体来说袁抑制SIRT2可减少多巴胺能神经元的丢失[28]遥Sun的研究小组[29]制备了MPTP诱导的PD小鼠模型袁在PD模型中袁研究人员发现SIRT2蛋白水平明显增加遥而SIRT2受到miR-212-5p的负调控袁miR-212-5p的转染降低了SIRT2表达遥具体而言袁miR-212-5p抑制SIRT2可以通过促进包浆p53依赖性自噬阻止多巴胺能神经元的丢失袁p53是SIRT2的主要去乙酰化底物遥综上所述袁该研究提供了miR-212-5p和SIRT2介导的p53依赖性自噬在PD中的直接联系袁这一发现可能为SIRT2抑制剂的开发尧PD的治疗开辟新途径遥4小结miR-212仍是目前较为陌生的miRNA之一袁尽管它已经被发现了在癌症尧心血管疾病尧神经退行性疾病等方面的潜在作用袁但这仅仅是冰山一角袁其作用绝不仅仅于此遥最新研究还有发现其在关节炎[30]以及调控人情绪[31]等方面亦扮演着较为重要的角色袁这足以证明miR-212在诊断和治疗疾病以及相关药物的研究开发方面具有巨大的潜力袁非常值得医学研究者做更深层次的研究和探索遥[参考文献]究袁结果表明袁miR-212过度表达使得THP-1巨噬细胞内SIRT1表达显著下降袁并且Westernblot分析显示袁miR-212显著抑制了THP-1巨噬细胞内ABCA1的表达遥ABCA1是一种脂质转运蛋白袁在细胞胆固醇稳态中起着重要作用袁而巨噬细胞中胆固醇的清除能力是减少AS的关键[24]遥最终的研究结论是袁miR-212在AS病变过程中上调袁阻断了巨噬细胞内胆固醇外排袁并且介导了巨噬细胞泡沫细胞的形成袁这些结果为进一步研究miR-212在预防AS中的作用提供了有效的证据袁值得进一步探究遥28CHINAMODERNMEDICINEVol.28No.2January2021[1]LeeRC袁FeinbaumRL袁sheterochron鄄mentaritytolin-14[J]Cell袁1993袁75渊5冤院[J]Nature袁2000袁403渊6772冤院lin-4encodessmallRNAswithantisensecomple鄄7RNAregulatesdevelopmentaltiminginCaenorhabditisel鄄Statistics2018院GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin袁2018袁68渊6冤院394-424.[2]ReinhartBJ袁SlackFJ袁BassonM袁21-nucleotidelet-[3]BrayF袁FerlayJ袁SoerjomataramI袁Cancer中国当代医药2021年1月第28卷第2期窑综infarction[J].MolTher袁2013袁21渊7冤院[J].BMJOpen袁2015袁5渊2冤院e006589.述窑[4]袁regional袁andnationalcomparativeriskassessmentof79behavioural袁en鄄vironmentalandoccupational袁andmetabolicrisksorclus鄄risks袁1990-2015院asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2015[J].Lancet袁2016袁388渊10053冤院[5]院///news-[6]LealJ袁Luengo-FernandezR袁SullivanR袁icBur鄄[7]KozomaraA袁e院annotatinghighcon鄄AcidsRes袁2014袁42渊Databaseissue冤院袁2016袁69渊3冤院/fact-sheets/detail/ladderCancerAcrosstheEuropeanUnion[J].EurfidencemicroRNAsusingdeepsequencingdata[J].Nucleictosis袁necrosisandautophagy[J].CellBiolInt袁2019袁43渊6冤院tumorspecificurinarybiomarkerfortheearlydiagnosisofprostatecancer[J].ClinCancerRes袁2011袁17渊5冤院[J].TranslOncogenomics袁2008袁3院37-43.[18]WallerG袁JanlertU袁NorbergM袁-ratedhealthandstandardriskfactorsformyocardialinfarction院acohortheartagainstmyocardialinfarctionoccursviatheinterplayRes袁2018袁370渊2冤院531-541.[19]RenN袁NA-212-inducedprotectionofthebetweenAQP9andPI3K/Aktsignalingpathway[J].ExpCell[20]ChistiakovDA袁MelnichenkoAA袁MyasoedovaVA袁ismsoffoamcellformationinatherosclerosis[J].JMolMed渊Berl冤袁2017袁95渊11冤院1153-1165.[21]JiangQ袁HaoR袁WangW袁1/Atg5/autophagyareMolCellBiochem袁2016袁420渊1-2冤院171-184involvedintheantiatherosclerosiseffectsofursolicacid[J].berberineonfoamcellformationaremediatedthroughthe1093.[8]D忆ath院areviewofthemajorformsofapop鄄[22]ChiL袁PengL袁PanN袁i-atherogeniceffectsofupregulationofsirtuin1[J].IntJMolMed袁2014袁34渊4冤院1087-[23]MiaoH袁ZengH袁lationandattenuatescholesteroleffluxinTHP-1[9]MorganR袁BoxallA袁BhattA袁led-2渊EN2冤院A[10]BoseSK袁BullardRS袁nicroleofen鄄grailed-2渊en-2冤inprostatecancercellgrowthandsur鄄mechanismofmiR-212inprostatecancerproliferation袁migrationandinvasionviatargetingEngrailed-2[J].OncolRep袁2017袁38渊3冤院acrophagesbytargetingSIRT1[J].Gene袁2018袁643院[24]1alipidtransferprotein?[J].JLipid[25]Schraen-MaschkeS袁SergeantN袁DhaenensCM袁biomarkerofneurodegenerativediseases[J].BiomarkMed袁2008袁2渊4冤院363-384.[26]SmithPY袁Hernandez-RappJ袁JolivetteF袁-132/pathologicalaggregationinvivo[J].HumMolGenet袁2015袁[27]Hernandez-RappJ袁SmithPY袁FilaliM袁for鄄knockoutmice[J].BehavBrainRes袁2015袁287院15-26.24渊23冤院袁2018袁59渊5冤院749-763.[11]ZhouY袁JiZ袁YanW袁logicalfunctionsand[12]GaidaMM袁WelschT袁ss域expression[13]DingG袁ZhouL袁QianY袁aticcancer-derivedexosomestransfermiRNAstodendriticcellsandinhibit渊30冤院wsArch袁2012袁460渊1冤院reatictumors院alinktointratumoralinflammation[J].212deficiencyimpairstaumetabolismandpromotesRFXAPexpressionviamiR-212-3p[J].Oncotarget袁2015袁6[14]StuppR袁MasonWP袁VandenBentMJ袁anOr鄄ganisatioalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGroupRadiotherapypluscon鄄[15]RasmussenRD袁GajjarMK袁TuckovaL袁1-regu鄄NatCommun袁2016袁7院13398.渊3冤院ed袁2005袁352院ntandadjuvanttemozolomideforglioblastoma[J].NlatedRRM2expressionprotectsglioblastomacellsfromen鄄mationandretentionareaffectedinadultmiR-132/212isneuroprotectiveinmodelsofParkinson忆sdiseasebutnotOne袁2015袁10院e0116919.[28]ChenX袁WalesP袁QuintiL袁tuin-2inhibitorAK7amyotrophiclateralsclerosisandcerebralischemia[J].PLoS[29]SunS袁HanX袁LiX袁NA-212-5pPreventsDop-aminergicNeuronDeathbyInhibitingSIRT2inMPTP-In鄄Neurosci袁2018袁11院ouseModelofParkinson忆sDisease[J].FrontMol[30]LiuY袁ZhangXL袁LiXF袁-212-3preducedprolif鄄eration袁andpromotedapoptosisoffibroblast-likesynovio鄄EurRevMedPharmacolSci袁2018袁22渊2冤院[J].Neuropharmacology袁2019袁144院iadown-regulatingSOX5inrheumatoidarthritis[J].[31]AtenS袁PageCE袁KalidindiA袁-132/212isinducedbystressanditsdysregulationtriggersanxiety-relatedbe鄄渊收稿日期院2020-08-07冤29dogenousreplicationstressandpromotestumorigenicity[J].[16]HeX袁-miR-212modulatestheradiosensitivityofgliomacellsbytargetingBRCA1[J].OncolRep袁2018袁39microRNA-24improvesreparativeangiogenesisandleftventricleremodelingandfunctioninmicewithmyocardial[17]MeloniM袁MarchettiM袁GarnerK袁nhibitionofCHINAMODERNMEDICINEVol.28No.2January2021