Notch信号通路在神经干细胞分化与再生的研究进展_郭红梅

2024年1月31日发(作者：长安汽车奔奔多少钱一辆)

中国临床神经科学 2013年第 21卷第4期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ　２０１３，　２１　（４），　４６３￣４６７463进 展Ｎｏｔｃｈ信号通路在神经干细胞分化与再生的研究进展郭红梅，王晓梅（苏州大学附属第一人民医院　２１５００６　）关键词　　　　Ｎｏｔｃｈ信号通路；　神经干细胞；　分化；　再生摘要　　　　Ｎｏｔｃｈ信号通路是旁抑制效应调控神经干细胞分化及再生的重要信号通路之一，　Ｎｏｔｃｈ信号通路维持神经干细胞静态，抑制神经干细胞的分化，对调节神经再生具有重要作用。Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎｏｔｃｈ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　Ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　Ｎｅｕｒａｌ　Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌ　Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ＲｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎＧＵＯ　Ｈｏｎｇ－ｍｅｉ，　ＷＡＮＧ　Ｘｉａｏ－ｍｅｉ　　　Ｔｈｅ　Ｆｉｒｓｔ　Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　ｔｏ　Ｓｏｏｃｈｏｗ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，　Ｓｕｚｈｏｕ２１５００６，　ＣｈｉｎａＫＥＹ　　ＷＯＲＤＳ　　　Ｎｏｔｃｈ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ；　　ｎｅｕｒａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ；　　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ；　　ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎＡＢＳＴＲＡＣＴ　　　Ｎｏｔｃｈ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ　ｗａｓ　ｏｎｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ｅｆｆｅｃｔ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｅｕｒａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．　Ｎｕｍｅｒｏｕｓ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｓｈｏｗｅｄ　ｔｈａｔ　ｔｈｉｓ　ｐａｔｈｗａｙｐｌａｙｅｄ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｅｕｒａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　ｐｒｏｃｅｓｓ．１９１７年，Ｍｏｒｇａｎ及其同事［１］在果蝇体内发现了一种基因，因其功能部分缺失可导致果蝇翅缘出现缺口，故命名该基因为Ｎｏｔｃｈ。Ｎｏｔｃｈ信号通路在神经干细胞的分化与再生过程中发挥着重要的作用。文中综述Ｎｏｔｃｈ信号通路在神经干细胞（ｎｅｕｒａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ，ＮＳＣ）的分化与再生过程中起重要作用的研究进展。Ｎｏｔｃｈ信号通路的结构Ｎｏｔｃｈ家族成员具有高度的保守性，已知的脊椎动物有４个Ｎｏｔｃｈ同源基因（Ｎｏｔｃｈ１￣４）和５个配体（Ｊａｇｇｅｄ１，２　；Ｄｅｌｔａ　１，２，３）［２￣４］。Ｎｏｔｃｈ蛋白是一种细胞表面跨膜受体，其胞外段包含表皮生长因子样重复受体，可与配体的Ｄｅｌｔａ等相互作用。配体一旦与受体结合，在早老蛋白－１（ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ－１）／γ－分泌酶［５］作用下Ｎｏｔｃｈ发生２次溶蛋白性裂解，向细胞膜内侧释放出ＮＩＣＤ　（Ｎｏｔｃｈｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｄｏｍａｉｎ）［６］。ＮＩＣＤ　转移进入细胞核，与相应的ＤＮＡ结合蛋白（ＣＢＦ１－ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｏｆ　ｈａｉｒｌｅｓｓ－ｌａｇ－１，ＣＳＬ）结合，ＮＩＣＤ－ＣＳＬ通过多种复杂机制引起相应靶基因中枢神经系统的发育和组织特异性碱性螺旋－环－螺旋（ｂＨＬＨ）基因家族如ＨＥＳ的表达（图１）［７，８］。Ｎｏｔｃｈ　信号通路的调节旁抑制效应　　　旁抑制效应是指当一群同能细胞暴露于同型细胞表达的一个特定分化信号时，少部分Ｎｏｔｃｈ表达水平较低的细胞发生分化，而其他表达较高的Ｎｏｔｃｈ细胞不发生分化。当出现第２个分化信号时，剩余的未分化细胞中表达较低水平Ｎｏｔｃｈ的细胞向另一方向分化，其他表达较高的仍不分化。Ｎｏｔｃｈ信号会上调［文章编号］［基金项目］［作者简介］［通讯作者］１００８－０６７８（２０１３）０４－０４６３－０５　　　　　　　　　　　　　　　　　［中图分类号］　　Ｒ７４１．０２　　　　　　　　　　　　　　　　［文献标识码］　　Ａ上海市科委自然基金（编号：１１ＺＲ１４２８０００）；上海市卫生局科研基金（编号：２０１００７８）郭红梅，女（１９８６－），在读硕士研究生，主要从事神经内科临床工作。王晓梅，Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｇｘｉａｏｍｅｉ１９６２＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ

464中国临床神经科学 2013年第 21 卷第4期图１　　　Ｎｏｔｃｈ信号通路示意图［８］Ｆｉｇ　１　　　　Ｎｏｔｃｈ　ｓｉｇｎａｌ　ｐａｔｈｗａｙ［８］细胞膜表面的Ｎｏｔｃｈ分子，同时下调其配体Ｄｅｌｔａ的表达。这种正反馈机制使发育早期细胞Ｎｏｔｃｈ及其配体表达的细微差别在发育过程中被逐渐放大，从而决定了细胞的不同分化方向。旁抑制效应被认为是决定ＮＳＣ分化的一个关键环节［９￣１１］。因此旁抑制效应抑制ＮＳＣ的分化，促进ＮＳＣ的增殖。Ｎｕｍｂ的作用　　　Ｎｕｍｂ是细胞内存在的一种Ｎｏｔｃｈ信号的对抗蛋白，它的存在是很多种属ＮＳＣ分化的决定性因素［１２］。后续的研究逐渐发现Ｍｕｓａｓｈｉ可以有效地抑制Ｎｕｍｂ的作用［１３］。因此Ｍｕｓａｓｈｉ和Ｎｏｔｃｈ执行着同向功能，共同抑制ＮＳＣ的分化，有利于ＮＳＣ的增殖。Ｎｏｔｃｈ信号通路在ＮＳＣ分化和再生中的作用成年ＮＳＣ的来源　　　Ｒｅｙｎｏｌｄｓ等［１４］（１９９２）先后从成年小鼠纹状体和海马中分离出ＮＳＣ，首先打破了成年哺乳动物中枢神经系统不能再生这一传统观念，进而提出了ＮＳＣ的概念。ＮＳＣ　是一类具有多项分裂潜能和自我更新能力的母细胞，其组织融合性好，可以与宿主的神经组织良好融合，在宿主体内长期存活，并具有分化形成神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的多潜能特性。然而ＮＳＣ的来源仍存在争议，一项模型实验研究认为［１５，１６］：放射状星形胶质细胞表达ＧＦＡＰ阳性蛋白，是静止ＮＳＣ的来源，在嗅球能够生成神经元和少突胶质细胞；　在成年海马，ＧＦＡＰ阳性蛋白放射状的星形胶质细胞能够产生齿状回（ｄｅｎｔａｔｅ　ｇｙｒｕｓ）颗粒细胞。另一项模型实验研究认为：在成年海马模型，Ｓｏｘ２阳性的非放射状细胞能够产生新的神经元和胶质细胞［１７］，血系追踪一小部分Ｓｏｘ阳性细胞表达在ＮＳＣ、神经元、星形胶质细胞，同时表明Ｓｏｘ２阳性的细胞具有自我更新和分化的能力。在这种争论下，这两种模型可能表明，在成年大脑，多能ＮＳＣ类型的共存［１８］。随着克隆技术的发展，追踪正常动物的血系将会从时间和空间解决这个问题［１９］。Ｃｒｅ重组酶诱导的小鼠在特殊的ＮＳＣ亚型中表达有利于促进解决这个问题［２０］。而且在啮齿类动物的胚胎和成年皮质中，延时成像有利于分析ＮＳＣ的组织切片［２１］。类似的成像方法，甚至在体内植入后的一个微型透镜将有利于追踪个体成人ＮＳＣ的切片［２２］。这些方法可能有利于解决ＮＳＣ的来源。

中国临床神经科学 2013年第 21卷第4期465成年神经再生的部位　　　目前已经证实，成年哺乳动物中枢神经系统中存在２个高密度ＮＳＣ聚集区：侧脑室壁的脑室下区（ｓｕｂｖｅｎｔ　ｒｉｃｕｌａｒ　ｚｏｎｅ，ＳＶＺ）和海马齿状回的颗粒下层（ｓｕｂｇｒａｎｕｌａｒ　ｚｏｎｅ，ＳＧＺ）。ＳＶＺ能够产生瞬时增殖细胞，依次生成神经细胞［２３］，生成的新生神经元通过喙侧迁移流（ｒｏｓｔｒａｌ　ｍｉｇｒａｔｏｒｙ　ｓｔｒｅａｍ，ＲＭＳ）迁移到嗅球。到达嗅球的未成熟神经元迅速离开ＲＭＳ，迁移到小球，在小球分化为不同亚型的中间神经元，大部分成为γ－氨基丁酸（ＧＡＢＡ）能神经元。这些神经元缺乏轴突，形成树突，一小部分变成ＧＡＢＡ能的球旁细胞层神经元，有一部分是多巴胺能神经元，还有一部分新生的神经元是谷氨酸能的近血管球的神经元［２４］。在成年ＳＧＺ，增殖的放射状颗粒细胞和非放射状颗粒细胞生成中间体ＮＳＣ，它们依次生成神经元。未成熟的神经元迁移到颗粒细胞层内侧，在海马分化为新的齿状回颗粒细胞［１５］。新生神经元的树突到分子层，轴突通过门区到达ＣＡ３区［２５］。与成熟神经元相比，新生神经元表现超兴奋性和突触可塑性的增加［２６］。新生神经元长期的成熟阶段，表现与成熟神经元相似的电生理特性，例如：激发行为、振幅、ＧＡＢＡ能的动力学和谷氨酸能［２７］。成年神经再生是一个动态、精细调节的过程。在多种生理、病理、药理情况下调节神经再生。神经再生在生理情况下是有限的，但是损伤能够诱导神经再生［２８］。成年神经再生可以概括为神经发育的整个过程，即从ＮＳＣ的激活、命运选择、分化、迁移，新生神经元轴突和树突发育、突触形成，功能整合成存在的神经环路［２９］。Ｎｏｔｃｈ信号通路与神经再生的关系Ｎｏｔｃｈ抑制ＮＳＣ向神经元及前体少突胶质细胞分化，并促进向星形胶质细胞分化［３０，３１］。星形胶质细胞通过Ｊａｇｇｅｄ１介导的Ｎｏｔｃｈ信号通路，负调节神经再生［３２］。关键转录因子（Ｒｂｐｊ）是Ｎｏｔｃｈ信号的受体，在成年大脑缺乏Ｒｂｐｊ时，细胞增殖和神经再生只是暂时的。在缺乏Ｒｂｐｊ时，表达Ｈｅｓ５的Ｂ型细胞的分化增加。在Ｎｏｔｃｈ信号失活时，ＮＳＣ逐渐成为瞬时增殖细胞和神经元，促进成年海马齿状回神经元的分化，Ｎｏｔｃｈ信号通路对于ＮＳＣ的长期维持是必需的。ＮＳＣ的缺失将导致神经再生的缺失［３３］。Ｎｏｔｃｈ和ＴＧＦ－β形成一个相互调节的循环，抑制小鼠前列腺基底干细胞／祖细胞活动，　Ｎｏｔｃｈ激活抑制前列腺细胞的增殖、诱导分化［３４］。在肌肉中ＴＧＦ－β也促进干细胞静止，Ｎｏｔｃｈ激活有相反的作用，能够逆转这条途径，允许成肌细胞增殖和再生［３５］。表明Ｎｏｔｃｈ信号具有组织依赖性，在不同的组织中，Ｎｏｔｃｈ可能具有不同的作用。Ｄｅｌｔａ－ｌｉｋｅ　ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ　１（ＤｌＫ　１）是Ｎｏｔｃｈ信号的非典型配体，在体内外，多个发展过程中Ｄ１Ｋ　１编码膜结合和分泌功能亚型。在缺乏ＤｌＫ　１时，中成年小鼠ＳＶＺ神经再生缺陷［３６］。Ｓａｖａｒｙ等［３７］在耳蜗干细胞体外培养的过程中发现，抑制Ｎｏｔｃｈ通路能明显减少细胞球形成的数量，而活化Ｎｏｔｃｈ通路则促进细胞球的形成，并使其表达毛细胞的特异性抗原。Ｓｎｉｐｐｅｒｔ等［３８］通过对鼠大脑皮质神经元成熟过程的研究发现，低水平的Ｎｏｔｃｈ信号可能与神经细胞的伸展有关，并有利于神经细胞间的联接数目增加［３９］。Ｎｏｔｃｈ信号通路对脑缺血后神经分化与再生的调节作用Ｊｉｎ等［４０］发现，脑缺血不但可以促使海马齿状回ＮＳＣ增殖，也可以影响ＳＶＺ的ＮＳＣ增殖，而未缺血侧大脑半球ＮＳＣ的增殖也有增加，其中缺血侧齿状回ＮＳＣ增殖最为明显。Ｎｏｔｃｈ受体ｍＲＮＡ分布在出生后脑的不同区域包括ＳＶＺ、齿状回。　当这些区域发生局灶性的缺血损伤后，在４￣２４　ｈ，ＨＥＳ－１，ＮＩＣＤ表达的水平皆有所升高。研究证明［４１］当Ｎｏｔｃｈ信号通道被抑制时，大脑这些区域的ＮＳＣ分化为神经元的过程也受阻。这表明Ｎｏｔｃｈ信号通路在脑缺血损伤后被激活，并且在ＮＳＣ的存活、增生和分化过程中具有重要意义。Ｎｏｔｃｈ信号对中枢神经系统肿瘤的调节作用Ｆａｎ等［４２］发现Ｎｏｔｃｈ－２在髓母细胞瘤中呈高表达，而Ｎｏｔｃｈ－１很少表达或检测不到。在体外细胞实验及裸鼠皮下肿瘤模型中，激活的Ｎｏｔｃｈ－２能够促进髓母细胞瘤细胞的生长和增殖，而激活的Ｎｏｔｃｈ－１则抑制其生长和增殖。这提示Ｎｏｔｃｈ－１和Ｎｏｔｃｈ－２在髓母细胞瘤中可能具有相反的作用。Ｐｕｒｏｗ等［４３］发现Ｎｏｔｃｈ－１及其配体Ｄｅｌｔａ　１和Ｊａｇｇｅｄ　１在多种胶质瘤细胞系和原发性人胶质瘤中过度表达，以ＲＮＡｉ下调Ｎｏｔｃｈ、Ｄｅｌｔａ　１和Ｊａｇｇｅｄ　１在多种胶质瘤细胞系引起凋亡及抑制增殖，并明显延长了一种鼠类原位脑肿瘤模型的生存期。如果能够有效调节Ｎｏｔｃｈ信号通路，可能为治疗中枢神经系统肿瘤带来希望。Ｎｏｔｃｈ信号对阿尔海默茨病和帕金森病的调节早老素（ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ）是Ｎｏｔｃｈ剪切、介导ＣＳＬ信号传递所必需跨膜蛋白。通过细胞的自主机制涉及Ｎｏｔｃｈ信号通路，早老素突变影响ＳＶＺ　ＮＳＣ的自我更新和分化［４４］。α－突触核蛋白的表达改变和突变与帕金

466中国临床神经科学 2013年第 21 卷第4期森病有关，在转基因小鼠的海马和胚胎ＮＳＣ，α－突触核蛋白改变Ｎｏｔｃｈ－１的表达和神经再生，α－突触蛋白通过Ｎｏｔｃｈ信号通路的介导，可能影响神经元前体细胞（ｎｅｕｒｏｎａｌ　ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ　ｃｅｌｌｓ，ＮＰＣｓ）的存活［４５］。通过调节Ｎｏｔｃｈ信号通路，从而为治疗阿尔茨海默病和帕金森病提供了临床思路，延缓阿尔海默茨病和帕金森病的进展。［４］［５］［６］［７］Ｍｉｎｇ　ＧＬ，　Ｓｏｎｇ　Ｈ．　Ａｄｕｌｔ　ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００５，２８：２２３－２５０Ｉｍａｙｏｓｈｉ　Ｉ，　Ｓａｋａｍｏｔｏ　Ｍ，　Ｏｈｔｓｕｋａ　Ｔ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎ　ｔｈｅ　ａｄｕｌｔ　ｂｒａｉｎ［Ｊ］．　Ｄｅｖ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｄｉｆｆｅｒ，２００９，５１：３７９－３８６Ｋｒｉｅｇｓｔｅｉｎ　Ａ，　Ａｌｖａｒｅｚ－Ｂｕｙｌｌａ　Ａ．　Ｔｈｅ　ｇｌｉａｌ　ｎａｔｕｒｅ　ｏｆ　ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ａｎｄａｄｕｌｔ　ｎｅｕｒａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．　Ａｎｎｕ　Ｒｅｖ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００９，３２：１４９－１８４Ａｌｖａｒｅｚ－Ｂｕｙｌｌａ　Ａ，　Ｇａｒｃíａ－Ｖｅｒｄｕｇｏ　ＪＭ，　Ｔｒａｍｏｎｔｉｎ　ＡＤ．　Ａ　ｕｎｉｆｉｅｄｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｌｉｎｅａｇｅ　ｏｆ　ｎｅｕｒａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．　Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００１，２：２８７－２９３［８］üｃｋｅｒ　ＪＣ．　Ｔ－ｃｅｌｌ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｍａｄｅ　ｓｉｍｐｌｅ［Ｊ］．　Ｎａｔｕｒｅúｉｇａ－ＰｆｌＺＲｅｖｉｅｗｓ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００４，４４：６７－７２Ｍｉｚｕｔａｎｉ　Ｋ，　Ｙｏｏｎ　Ｋ，　Ｄａｎｇ　Ｌ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　Ｎｏｔｃｈ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｅｓ　ｎｅｕｒａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｆｒｏｍ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ　ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４９：３５１－３５５．Ｎｏｔｃｈ信号对多发性硬化的调节［９］在多发性硬化中，一些患者的损伤部位含少突胶质细胞祖细胞（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ　ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ　ｃｅｌｌ，ＯＰＣ），鉴定出调节分化的因子是提高这些损伤髓鞘再生的关键。Ｎｏｔｃｈ信号是ＯＰＣ分化的抑制剂，可能促成髓鞘再生失败。在中枢神经系统髓鞘形成过程中，通过Ｎｏｔｃｈ－１受体及其下游效应子Ｈｅｓ，轴突表达的Ｊａｇｇｅｄ　１抑制ＯＰＣ分化，并且在控制ＯＰＣ分化和髓鞘形成的时间上起着重要作用［４６］，在慢性多发性硬化中这一信号机制解释了ＯＰＣ分化失败。如果能够有效调节Ｎｏｔｃｈ信号通路，从而有利于少突胶质细胞的再生，为多发性硬化患者的治疗带来前所未有的希望，避免了应用糖皮质激素的各种不良反应，且可能避免多发性硬化患者时间和空间的多发性，从根本上解决多发性硬化的治疗。展　　　　　　　望Ｎｏｔｃｈ信号转导机制具有高度保守性，是一个复杂的信号通路。　Ｎｏｔｃｈ维持ＮＳＣ状态，如果适当的诱导ＮＳＣ增殖、分化，形成适当的突触联系，将为治疗退行性疾病、脑缺血、脑肿瘤提供临床治疗方法。研究敲除Ｎｏｔｃｈ信号通路，ＮＳＣ的增殖分化只是暂时的，并且在Ｎｏｔｃｈ敲除一段时间以后，ＮＳＣ的数量明显减少。如果能够有效的保持ＮＳＣ的数量，并且诱导ＮＳＣ向目的细胞发育，将为治疗神经系统的各种疾病带来很大的希望。这需要进一步研究Ｎｏｔｃｈ信号通路的各个环节，及其调节因子和微环境，从而为有效利用Ｎｏｔｃｈ信号通路提供基础。参考文献［１］Ａｒｔａｖａｎｉｓ－Ｔｓａｋｏｎａｓ　Ｓ，　Ｒａｎｄ　ＭＤ，　Ｌａｋｅ　ＲＪ．　Ｎｏｔｃｈ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：　ｃｅｌｌ　ｆａｔｅｃｏｎｔｒｏｌ　ａｎｄ　ｓｉｇｎａｌ　ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．　Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２８４：７７０－７７６［２］［３］Ｇａｇｅ　ＦＨ．　Ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｎｅｕｒａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．　Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８７：１４３３－１４３８Ｔｅｍｐｌｅ　Ｓ．　Ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｎｅｕｒａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．　Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１４：１１２－１１７［２４］［２３］［２１］［２０］［１９］［１８］［１５］［１６］［１７］［１３］［１４］［１２］［１１］［１０］Ｎａｇａｏ　Ｍ，　Ｓｕｇｉｍｏｒｉ　Ｍ，　Ｎａｋａｆｕｋｕ　Ｍ．　Ｃｒｏｓｓ　ｔａｌｋ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｎｏｔｃｈ　ａｎｄｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ／ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎ　ｎｅｕｒａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２００７，２７：３９８２－３９９４Ｓｈｉｍｏｊｏ　Ｈ，　Ｏｈｔｓｕｋａ　Ｔ，　Ｋａｇｅｙａｍａ　Ｒ．　Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｎｏｔｃｈ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇｒｅｇｕｌａｔｅ　ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ　ｏｆ　ｎｅｕｒａｌ　ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ［Ｊ］．　Ｎｅｕｒｏｎ，２００８，５８：５２－６４Ｇｏｌｄ　Ｋ，　Ｃｏｔｔｏｎ　ＪＡ，　Ｓｔｏｌｌｅｗｅｒｋ　Ａ．　Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　Ｎｏｔｃｈ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ａｎｄｎｕｍｂ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｍｅｃｈａｎｏｓｅｎｓｏｒｙ　ｏｒｇａｎ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓｐｉｄｅｒＣｕｐｉｅｎｎｉｕｓ　ｓａｌｅｉ［Ｊ］．　Ｄｅｖ　Ｂｉｏｌ，２００９，３２７：１２１－１３１Ｏｋａｎｏ　Ｈ，　Ｋａｗａｈａｒａ　Ｈ，　Ｔｏｒｉｙａ　Ｍ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＲＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ　Ｍｕｓａｓｈｉ－１　ｉｎ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．　Ｅｘｐ　Ｃｅｌｌ　Ｒｅｓ，２００５，３０６：３４９－３５６Ｒｅｙｎｏｌｄｓ　ＢＡ，　Ｗｅｉｓｓ　Ｓ．　Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｎｓ　ａｎｄ　ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ　ｆｒｏｍｉｓｏｌａｔｅｄ　ｃｅｌｌｓ　ｏｆ　ｔ　ｈｅ　ａｄｕｌｔ　ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５５：１７０７－１７１０Ｇａｇｅ　ＦＨ．　Ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｎｅｕｒａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．　Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８７：１４３３－１４３８Ｄｕａｎ　Ｘ，　Ｋａｎｇ　Ｅ，　Ｌｉｕ　ＣＹ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｎｅｕｒａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｉｎｔｈｅ　ａｄｕｌｔ　ｂｒａｉｎ［Ｊ］．　Ｃｕｒｒ　Ｏｐｉｎ　Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２００８，１８：１０８－１１５Ｓｕｈ　Ｈ，　Ｃｏｎｓｉｇｌｉｏ　Ａ，　Ｒａｙ　Ｊ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｆａｔｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｒｅｖｅａｌｓ　ｔｈｅｍｕｌｔｉｐｏｔｅｎｔ　ａｎｄ　ｓｅｌｆ－ｒｅｎｅｗａｌ　ｃａｐａｃｉｔｉｅｓ　ｏｆ　Ｓｏｘ２＋　ｎｅｕｒａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓｉｎ　ｔｈｅ　ａｄｕｌｔ　ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ［Ｊ］．　Ｃｅｌｌ　Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌ，２００７，１：５１５－５２８Ｄｅｎｇ　Ｗ，　Ａｉｍｏｎｅ　ＪＢ，　Ｇａｇｅ　ＦＨ．　Ｎｅｗ　ｎｅｕｒｏｎｓ　ａｎｄ　ｎｅｗ　ｍｅｍｏｒｉｅｓ：　ｈｏｗｄｏｅｓ　ａｄｕｌｔ　ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ　ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｆｆｅｃｔ　ｌｅａｒｎｉｎｇ　ａｎｄ　ｍｅｍｏｒｙ？［Ｊ］．　Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１０，１１：３３９－３５０Ｓｅｓｔａｎ　Ｎ，　Ａｒｔａｖａｎｉｓ　Ｔｓａｋｏｎａｓ　Ｓ，　Ｒａｋｉｃ　Ｐ．　Ｃｏｎｔａｃｔ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｏｒｔｉｃａｌ　ｎｅｕｒｉｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｂｙ　ｎｏｔｃｈ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２８６：７４１－７４６Ｄｈａｌｉｗａｌ　Ｊ，　Ｌａｇａｃｅ　ＤＣ．　Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆａｄｕｌｔ　ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｕｓｉｎｇ　ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．　Ｅｕｒ　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１１，３３：１０２５－１０３６Ｈａｎｓｅｎ　ＤＶ，　Ｌｕｉ　ＪＨ，　Ｐａｒｋｅｒ　ＰＲ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ　ｒａｄｉａｌ　ｇｌｉａ　ｉｎ　ｔｈｅｏｕｔｅｒ　ｓｕｂｖｅｎｔ　ｒｉｃｕｌａｒ　ｚｏｎｅ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｎｅｏｃｏｒｔｅｘ［Ｊ］．　Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６４：５５４－５６１［２２］Ｂａｒｒｅｔｔｏ　ＲＰ，　Ｋｏ　ＴＨ，　Ｊｕｎｇ　ＪＣ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｔｉｍｅ－ｌａｐｓｅ　ｉｍａｇｉｎｇ　ｏｆ　ｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｄｅｅｐ　ｂｒａｉｎ　ａｒｅａｓ　ｕｓｉｎｇ　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　ｍｉｃｒｏｅｎｄｏｓｃｏｐｙ［Ｊ］．　Ｎａｔ　Ｍｅｄ，２０１１，１７：２２３－２２８Ｍｉｎｇ　ＧＬ，　Ｓｏｎｇ　Ｈ．　Ａｄｕｌｔ　ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｂｒａｉｎ：ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ａｎｓｗｅｒｓ　ａｎｄ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ［Ｊ］．　Ｎｅｕｒｏｎ，２０１１，７０：６８７－７０２Ｂｒｉｌｌ　ＭＳ，　Ｎｉｎｋｏｖｉｃ　Ｊ，　Ｗｉｎｐｅｎｎｙ　Ｅ，　ｅｔ　ａｌ．　Ａｄｕｌｔ　ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ　ｏｌｆａｃｔｏｒｙ　ｂｕｌｂ　ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎｓ［Ｊ］．　Ｎａｔ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００９，１２：１５２４－１５３３

中国临床神经科学 2013年第 21卷第4期467［３７］Ｓａｖａｒｙ　Ｅ，　Ｓａｂｏｕｒｉｎ　ＪＣ，　Ｓａｎｔｏ　Ｊ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｏｃｈｌｅａｒ　ｓｔｅｍ／ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ　ｃｅｌｌｓｆｒｏｍ　ａ　ｐｏｓｔｎａｔａｌ　ｃｏｃｈｌｅａ　ｒｅｓｐｏｎｄ　ｔｏ　Ｊａｇｇｅｄ１　ａｎｄ　ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅ　ｔｈａｔｎｏｔｃｈ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｓｐｈｅｒｅ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｅｎｓｏｒｙ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ［Ｊ］．　Ｍｅｃｈ　Ｄｅｖ，２００８，１２５：６７４－６８６［３８］Ｓｎｉｐｐｅｒｔ　ＨＪ，　Ｃｌｅｖｅｒｓ　Ｈ．　Ｔｒａｃｋｉｎｇ　ａｄｕｌｔ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．　ＥＭＢＯ　Ｒｅｐ，２０１１，１２：１１３－１２２［３９］Ｇｅ　Ｗ，　Ｍａｒｔｉｎｏｗｉｃｈ　Ｋ，　Ｗｕ　Ｘ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｎｏｔｃｈ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐｒｏｍｏｔｅｓａｓｔｒｏｇｌｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｖｉａ　ｄｉｒｅｃｔ　ＣＳＬ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｇｌｉａｌ　ｇｅｎｅ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．　ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ　Ｒｅｓ，２００２，６９：８４８－８６０［４０］Ｊｉｎ　Ｋ，　Ｍｉｎａｍｉ　Ｍ，　Ｌａｎ　ＪＱ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎ　ｄｅｎｔａｔｅ　ｓｕｂｇｒａｎｕｌａｒｚｏｎｅ　ａｎｄ　ｒｏｓｔｒａｌ　ｓｕｂｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ｚｏｎｅ　ａｆｔｅｒ　ｆｏｃａｌ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａｉｎ　ｔｈｅ　ｒａｔ［Ｊ］．　Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，２００１，９８：４７１０－４７１５［４１］Ｗａｎｇ　Ｘ，　Ｍａｏ　Ｘ，　Ｘｉｅ　Ｌ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｎｏｔｃｈ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓｕｂｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ｚｏｎｅ　ｏｆ　ｎｏｒｍａｌ　ａｎｄ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｒａｔｂｒａｉｎ　ｉｎ　ｖｉｖｏ［Ｊ］．　Ｊ　Ｃｅｒｅｂ　Ｂｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ　Ｍｅｔａｂ，２００９，２９：１６４４－１６５４［４２］Ｆａｎ　Ｘ，　Ｍｉｋｏｌａｅｎｋｏ　Ｉ，　Ｅｌｈａｓｓａｎ　Ｉ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｎｏｔｃｈ１　ａｎｄ　　Ｎｏｔｃｈ２　ｈａｖｅｏｐｐｏｓｉｔｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　ｅｍｂｒｙｏｎａｌ　ｂｒａｉｎ　ｔｕｍｏｒ　ｇｒｏｗｔｈ　［Ｊ］．　ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００４，６４：７７８７－７７９３［４３］Ｐｕｒｏｗ　ＢＷ，　Ｈａｑｕｅ　ＲＭ，　Ｎｏｅｌ　ＭＷ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｎｏｔｃｈ－１ａｎｄ　ｉｔｓ　ｌｉｇａｎｄｓ，　Ｄｅｌｔａ－ｌｉｋｅ－１　ａｎｄ　Ｊａｇｇｅｄ－１，　ｉｓ　ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｆｏｒ　ｇｌｉｏｍａ　ｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ　ａｎｄ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００５，６５：２３５３－２３６３［４４］Ｖｅｅｒａｒａｇｈａｖａｌｕ　Ｋ，　Ｃｈｏｉ　ＳＨ，　Ｚｈａｎｇ　Ｘ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ　１　ｍｕｔａｎｔｓｉｍｐａｉｒ　ｔｈｅ　ｓｅｌｆ－ｒｅｎｅｗａｌ　ａｎｄ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｄｕｌｔ　ｍｕｒｉｎｅＳｕｂｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ　ｚｏｎｅ－ｎｅｕｒｏｎａｌ　ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ　ｖｉａ　ｃｅｌｌ　ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ　ｎｏｔｃｈ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１０，３０：６９０３－６９１５［４５］Ｃｒｅｗｓ　Ｌ，　Ｍｉｚｕｎｏ　Ｈ，　Ｄｅｓｐｌａｔｓ　Ｐ，　ｅｔ　ａｌ．　Ａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ　ａｌｔｅｒｓ　Ｎｏｔｃｈ－１　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎ　ｍｏｕｓｅ　ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄｉｎ　ｔｈｅ　ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００８，１６：４２５０－４２６０［４６］Ｂｒｏｓｎａｎ　ＣＦ，　Ｊｏｈｎ　ＧＲ．　Ｒｅｖｉｓｉｔｉｎｇ　Ｎｏｔｃｈ　ｉｎ　ｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　ｌｅｓｉｏｎｓ［Ｊ］．　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，２００９，１１９：１０－１３（２０１３－０３－０１收稿　　２０１３－０５－０８修回）［２５］Ｚｈａｏ　Ｃ，　Ｔｅｎｇ　ＥＭ，　Ｓｕｍｍｅｒｓ　ＲＧ　Ｊｒ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌｓｔａｇｅｓ　ｏｆ　ｄｅｎｔａｔｅ　ｇｒａｎｕｌｅ　ｎｅｕｒｏｎ　ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｄｕｌｔ　ｍｏｕｓｅｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ［Ｊ］．　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００６，２６：３－１１［２６］Ｇｅ　Ｓ，　Ｓａｉｌｏｒ　ＫＡ，　Ｍｉｎｇ　ＧＬ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｓｙｎａｐｔｉｃ　ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｏｆ　ｎｅｗ　ｎｅｕｒｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｄｕｌｔ　ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ［Ｊ］．　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００８，５８６：３７５９－３７６５［２７］［２８］［２９］［３０］Ｍｏｎｇｉａｔ　Ａ，　Ｓｃｈｉｎｄｅｒ　ＡＦ．　Ａｄｕｌｔ　ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ　ｏｆｔｈｅ　ｄｅｎｔａｔｅ　ｇｙｒｕｓ　ｎｅｔｗｏｒｋ［Ｊ］．　Ｅｕｒ　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１１，３３：１０５５－１０６１Ｇｏｕｌｄ　Ｅ．　Ｈｏｗ　ｗｉｄｅｓｐｒｅａｄ　ｉｓ　ａｄｕｌｔ　ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎ　ｍａｍｍａｌｓ？［Ｊ］．　ＮａｔＲｅｖ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００７，８：４８１－４８８Ａｌｖａｒｅｚ－Ｂｕｙｌｌａ　Ａ，　Ｌｉｍ　ＤＡ．　Ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｌｏｎｇ　ｒｕｎ：　ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ　ｇｅｒｍｉｎａｌｎｉｃｈｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｄｕｌｔ　ｂｒａｉｎ［Ｊ］．　Ｎｅｕｒｏｎ，２００４，４１：６８３－６８６Ｔａｎｉｇａｋｉ　Ｋ，　Ｎｏｇａｋｉ　Ｆ，　Ｔａｋａｈａｓｈｉ　Ｊ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｎｏｔｃｈ　１　ａｎｄ　Ｎｏｔｃｈ　３ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅｌｙ　ｒｅｓｔｒｉｃｔ　ｂＦＧＦ－ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ　ｍｕｌｔｉｐｏｔｅｎｔ　ｎｅｕｒａｌ　ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓ　ｔｏ　ａｎ　ａｓｔｒｏｇｌｉａｌ　ｆａｔｅ　［Ｊ］．　Ｎｅｕｒｏｎ，２００１，２９：４５－５５［３１］Ｇｒａｎｄｂａｒｂｅ　Ｌ，　Ｂｏｕｉｓｓａｃ　Ｊ，　Ｒａｎｄ　Ｍ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｄｅｌｔａ－Ｎｏｔｃｈ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇｃｏｎｔｒｏｌｓ　ｔｈｅ　ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｎｓ／　ｇｌｉａ　ｆｒｏｍ　ｎｅｕｒａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎａ　ｓｔｅｐｗｉｓｅ　ｐｒｏｃｅｓｓ　［Ｊ］．　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００３，１３０：１３９１－１４０２［３２］Ｗｉｌｈｅｌｍｓｓｏｎ　Ｕ，　Ｆａｉｚ　Ｍ，　ｄｅ　Ｐａｂｌｅ　Ｙ，　ｅｔ　ａｌ．　Ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ　ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅ　ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｔｈｅ　Ｊａｇｇｅｄ１－ｍｅｄｉａｔｅｄ　Ｎｏｔｃｈ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．　Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌ，２０１２，３０：２３２０－２３２９［３３］Ｉｍａｙｏｓｈｉ　Ｉ，　Ｓａｋａｍｏｔｏ　Ｍ，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ　Ｍ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｒｏｌｅｓ　ｏｆＮｏｔｃｈ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ　ｏｆ　ｎｅｕｒａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇａｎｄ　ａｄｕｌｔ　ｂｒａｉｎｓ［Ｊ］　．　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１０，３０：３４８９－３４９８［３４］Ｖａｌｄｅｚ　ＪＭ，　Ｚｈａｎｇ　Ｌ，　Ｓｕ　Ｑ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｎｏｔｃｈ　ａｎｄ　ＴＧＦβ　ｆｏｒｍ　ａ　ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｌｏｏｐ　ｔｈａｔ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ　ｍｕｒｉｎｅ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｂａｓａｌ　ｓｔｅｍ／ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ　ｃｅｌｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．　Ｃｅｌｌ　Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌ，２０１２，１１：６７６－６８８［３５］Ｃａｒｌｓｏｎ　ＭＥ，　Ｈｓｕ　Ｍ，　Ｃｏｎｂｏｙ　ＩＭ．　Ｉｍｂａｌａｎｃｅ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｐＳｍａｄ３　ａｎｄＮｏｔｃｈ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ＣＤＫ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｉｎ　ｏｌｄ　ｍｕｓｃｌｅ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．　Ｎａｔｕｒｅ，２００８，４５４：５２８－５３２［３６］Ｆｅｒｒóｎ　ＳＲ，　Ｃｈａｒａｌａｍｂｏｕｓ　Ｍ，　Ｒａｄｆｏｒｄ　Ｅ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｐｏｓｔｎａｔａｌ　ｌｏｓｓ　ｏｆ　Ｄｌｋ１ｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ　ｉｎ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｎｉｃｈｅ　ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．　Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４７５：３８１－３８５《神经流行病学》出版《神经流行病学》由复旦大学附属华山医院洪震、丁玎、江澄川教授主编，复旦大学出版社出版。该书介绍了国外近年来神经系统疾病流行病学研究的经典方法和学术进展，以及中国神经流行病学的发展和主要研究成果。该书含方法学和各论２篇共１１章。除科研设计和数据统计分析外，着重介绍了疾病负担、临床试验、卫生服务、遗传流行病学等新理论。在各论中，主要介绍了脑血管病、癫、痴呆、运动障碍、偏头痛、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、颅脑创伤、感染、颅内肿瘤、神经发育等疾病的流行病学新进展。该书可作为各相关临床学科医生、科研人员、大专院校教师、研究生、进修生、医学生的专业书籍和参考读物。为神经流行病学的临床和科研工作提供指导和启示。邮购地址：复旦大学出版社，上海市国权路５７９号，邮政编码：２００４３３，联系电话：６５６４２８５７