聚(乳酸——氨基酸)共聚物的合成及性能研究进展

2023年12月22日发(作者：尼桑骊威2012款报价及图片)

聚（乳酸——氨基酸）共聚物的合成及性能研究进展

第24卷第2期

Vo1.24No.2

材料科学与工程

JournalofMaterialsScience&Engineering

总第100期

Apr.2006

文章编号:1673-2812(2006)02-029\'7-04

聚(乳酸一氨基酸)共聚物的合成及性能研究进展

姚军燕,杨青芳,范晓东,王宁

I西北工业大学理学院应用化学系.陕西西安710072)

【摘要】本文详细介绍了聚(乳酸一氨基酸)线型无规共聚物,线型交替共聚物,嵌段共聚物,接枝共聚物,

交联共聚物的合成路线及其性能的研究进展.在聚乳酸(PLA)大分子链中引入氨基酸(包括赖氨酸,天冬氨酸,丝

氨酸,半胱氨酸等)链段后,可获得含有氨基,羧基,羟基,巯基等反应活性基团的聚(乳酸一氨基酸)共聚物.此类

共聚物在保持聚乳酸良好生物相容性的基础上,还具有反应活性功能性,亲水亲脂两亲性,降解速度可控性.

【关键词1聚乳酸;氨基酸;共聚物;生物降解性;反应功能性

中图分类号:TQ320.2文献标识码:A

AdvancesinSynthesisandPropertiesofPoly

(1acticacid-CO-aminoacid)Copolymers

YAOJan-yan,YANGQing-fang,FANXiao-dong,WANGNing

(SchoolofScience,NorthwesternPolytechnicalUniversity,Ⅺ\'all710072,China)

【AImract】Thesynthesisrmflesandpropertiesofpoly(—

aminoacid)copalymersareintroducedindetailinthispaper.

Thesortsofpoly(1acticacid-CO—aminoacid)eopalymerscompriserandomandalternatelinereopalymers,blockeopalymers,geopalymers

(1acticacid-CO—aminoacid)Shavereactiveside—chaingroupsof-NH2,一COOH,一OHor—SHgroups

correspondingtolysine,aspartieacid,serineandcysterine,y(1acticacid—co-aminoacid)eopalymershavereactivityfor

eepingthefavorablecharacteristicsofPLA.

【Keywords】Poly(1acticacid);aminoacid;eopalymer;biodegradation;reactivefunctionality

1前言

聚乳酸(PLA)是一种可生物降解,具有良好生物相容性

的聚酯,在医学和制药学方面被广泛用作生物吸收材料和

药物控制载体.】.然而,聚(L广乳酸)(PuA)具有高结晶

度,大分子链中不含可反应活性基团,不具有亲水性,降解

周期较长,力学韧性较差等特性,限制了它在医用领域的广

泛应用.目前对聚乳酸进行改性的方法包括共聚,共混,复

合,增韧等,其中共聚改性是最有效改善PLA性能的方法之

一

j

.早期对PLA的共聚改性单体主要包括乙醇酸,己

内酯],聚氧乙烯等,通过共聚可在一定程度上降低

PLA的结晶度,并控制其降解行为.目前,丙交酯与具有多

反应官能团的氨基酸共聚,可获得含反应基团,具有亲水.亲

脂两亲性,生物相容性良好,可生物吸收的医用聚合物——

聚(乳酸一氨基酸)共聚物.聚(乳酸一氨基酸)共聚物的合

成及应用成为聚乳酸改性研究的热点.

聚氨基酸自身具有良好的生物相容性和可生物降解

性,链段带有反应性的官能团侧基,但因其大分子内和大分

子间易形成链内或链间氢键\",不溶于多数溶剂,不易加工

成型,所以其用途极少.用于与PLA共聚的氨基酸单体包

括赖氨酸(L-lysine,Lys)一,天冬氨酸(L-aspartieacid,

Asp)\".,丝氨酸(L-serine,Ser).训,半胱氨酸

(Cysteine,Cys)[3M等,对应于共聚物侧链分别含有氨基,羧

基,羟基,巯基等反应活性基团.聚(乳酸一氨基酸)共聚物

又称作聚酯酰胺,依合成途径不同,可制得具有良好的生物

相容性的无规线型共聚物,交替线型共聚物,嵌段线型共聚

物,接枝共聚物等多种类型.氨基酸的引入可降低聚乳酸

的结晶度,对其降解性能起到调节作用,并可具有一定亲水

性.共聚物侧链的反应活性官能团可以吸附蛋白质,糖类,

多肽等,可以使整个共聚物大分子链获得特定的氨基酸顺

序以便细胞识别,从而有效固定生物活性因子,提高聚乳酸

与细胞的亲和性.

收藕日期:O05-04;修订日期:2005-06-20.

基盒项目:西北工业大学青年教师创新基金资助项目

作者筒介:姚军燕(1卯3一),女.讲师,博士研究生.从事功能高分子材料的合成,改性及应用的研究.E-mail:j\"y∞************

298?材料科学与工程2006年4月

2无规线型共聚物的合成

聚(乳酸一氨基酸)无规线型共聚物的合成方法主要有

两种,第一种是吗啉一2,5一二酮衍生物与丙交酯开环共聚法,

第二种是乳酸,亚硫酸酐与氨基酸羧酸酐缩聚共聚法.下面

分别以赖氨酸为例,对聚(乳酸一氨基酸)的合成路线作一

介绍.

2.1吗啉.2.5.二酮衍生物与丙交酯开环共聚法

吗啉一2,5一二酮衍生物与丙交酯开环共聚法是较常用的

合成聚(乳酸一氨基酸)的方法.其关键步骤是合成与丙交

酯进行共聚的单体——吗啉.2,5.二酮衍生物.

因赖氨酸,天冬氨酸,丝氨酸,半胱氨酸等均具有三个

反应活性官能团,为减少副反应,并保证所得共聚物具有反

应功能侧链,在氨基酸参与共聚前,要对侧基活性基团进行

选择保护.保护剂通常包括苄氧羰酰氯,苯甲酰氯,叔丁氧

羰酰叠氮和芴甲氧羰酰叠氮等.活性基团经保护后的氨基

酸与溴乙酰溴反应,使氨基酸中引入溴乙酰基,然后在大量

溶剂,非常稀释的状态下进行分子内环化反应,生成吗啉.2,

5一二酮衍生物,合成路线见图l.

NH2(cH2)4C.

HCOOH—CI—

-

C_=-O百-C

西

H

—

2C

—

~———

s

+c61-15CH2oNH(cH2)4CHCOOH

NHNH

/.

-

\"\"

2)4

I

OOOCCH2

II

l

C6HsCH2(CHC6FIsCH2OCNH(CH2)4CHCOOHC61-15CH2OCNH(CH.—靠__面;—2)4c,o

N

I

HcocH2Br

图1吗啉-2,5-二酮衍生物的合成路线Fig1Synthesisofmorpholine-2,5-ditonederivative

吗啉一2,5一二酮衍生物在2.乙基己酸锡作引发剂时可以代基数目,大小的增加使得环结构的稳定性增加所致.

进行均聚反应,经脱去保护基团后,产物是水溶性聚(乙醇酸.吗啉一2,5-二酮衍生物和丙交酯开环共聚的催化剂通常

alt一氨基酸)共聚物,但均聚物分子量一般较低.,Feijen是辛酸亚锡,共聚反应后产物经铂,钯等金属催化加氢或溴

对此的解释是3位或6位烷基取代的吗啉.2,5-二酮衍生物化氢的醋酸溶液酸解等方法可脱去侧链活性基团的保护基,

反应活性在相同条件下随着取代基数目和体积的增加而降从而得到乳酸一乙醇酸一氨基酸三元共聚物即聚(乳酸一氨

低,活性的降低可能是由于立体位阻的增加,以及由于环取基酸)无规线型共聚物.共聚及脱保护反应路线见图2.

FIBr/CH~COOHoF

Pd/C.H2

OOOO

:HfH)『-<H0HfH)士.H

OOOO

:NH.

)士.H

(CH2)4CH3CH

I

NH2

(CH2)4CH3CH3

I

NH

I

O~COCH2C6I|5

图2乳酸一乙醇酸-氨基酸三元共聚物的合成路线F_g.2Synthesisofpoly[LA.r_(Glc—Lys(z))]

吗啉.2,5.二酮衍生物与丙交酯共聚后,共聚物中氨基

酸基团的摩尔含量往往小于共聚单体的摩尔含量.随着

吗啉一2,5一二酮衍生物摩尔比的提高,共聚物相对分子质量

有下降的趋势,且转化率也随之降低.

该方法合成聚(乳酸～氨基酸)的特点是反应步骤较

多,副反应不可避免,产率较低(约38%),所得共聚物中氨

基酸组分含量低,共聚物的相对分子质量也较低(通常低于

2.0×l04).

2.2乳酸,亚硫酸酐与氨基酸羧酸酐缩聚共聚法

uuYu等设计了通过首先合成乳酸,亚硫酸酐,氨

基酸羧酸酐后,二者再进行缩合共聚,从而得到聚(乳酸一

氨基酸)的反应路线.他们首先合成乳酸铜,乳酸铜与亚硫

酰氯反应得到乳酸,亚硫酸酐(LAAS).侧氨基经保护的赖

氨酸与三碳酰氯反应得到赖氨酸羧酸酐(Lys(Z)一NCA).二

者共聚的引发剂可以是异丙醇铝,三乙胺或二丁基锌,共聚

物经溴化氢的醋酸溶液酸解脱去侧氨基的保护基团后,产

物是聚(乳酸一赖氨酸)二元无规共聚物PLAL.其反应路线

见图3.

NH

.

COCH2C5

H

黪一押HHl≥.+:i—.HNH-H+xc.+sCH3(H94

NHCOCH

图3聚(乳酸一赖氨酸)二元共聚物的合成路线

Fig.3Synthesisofpoly[(z)]

3交替共聚物的合成

由上述吗啉一2,5.二酮衍生物与丙交酯开环共聚法合成

的是乳酸～乙醇酸一氨基酸三元无规共聚物,而

C

/u●oo/

/u●c/oNH/●oC

.=

C

第24卷第2期姚军燕,等.聚(乳酸一氨基酸)共聚物的合成及性能研究进展299.

Langer[\'通过类似的途径得到乳酸一氨基酸二元交替共

聚物,其合成路线更为复杂,图4为该交替共聚物的单体3.

Lvsvl(z).6.甲基.吗啉.2,5.二酮的合成路线.

单体(z).6.甲基一吗啉一2,5-二酮经辛酸亚锡催化

开环聚合后,脱去侧链氨基的保护基,即可得聚(乳酸一赖

氨酸)交替线型共聚物(Poly(Lacticacid—ah-Lysine)).该单体

也可与丙交酯共聚得到聚(乳酸一赖氨酸)无规共聚物(Poly

(Lacticacid—)).

4嵌段线型共聚物的合成

聚(乳酸一氨基酸)嵌段线型共聚物大分子链中含有亲

水性的氨基酸基团链段和亲脂性的聚乳酸链段,具有两亲

性,可用于制备在水溶液中具有高反应活性表面的核一壳

聚合物胶束.其单体制备.与吗啉一2,5-二酮衍生物的合

cH3一—cooHcH3H-cooHcH3一—COCI

D-Alanine

Br一,o—c

R—cHcooH+cH广H—COCIerich_

_R—cHcooH—?,r丫l3

N

.

HzN

\'HR—c

No

,.

N/o

Ly.(z)

o-..?一

5_dM

it

a

0n

rp

e

n

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OIIB

v

~-

毗】

Zt

ve

图4聚(乳酸一赖氨酸)交替共聚物单体的合成路线

Fig.4SynthesisofthemononlerofPoly(LA—a/t?Lys(z))

成路线相图(见图1).乙醇钾为引发剂,均聚后形成含醇端

基的乙醇酸/氨基酸共聚物(Poly[(z)](OK))(聚合度

约为l0～l1),该聚合物作为大分子引发剂,与丙交酯共聚,

脱保护后可得聚乳酸一聚氨基酸嵌段线型共聚物(Poly[Glc—

Lvs]一).其合成路线见图5.

o%

,

1

:一H_{_∞HH一HoHo8

R/,

N

,n,,肺

HoPoly[GIc-Lys(z)lPoly(GIc—Lys(z))-btock-polyLA

图5聚(乳酸一赖氨酸)嵌段线型共聚物的合成路线Fjg.5SynthesisofPoly(LA一(z))copolymers

5接枝和交联共聚物的合成

聚(乳酸一氨基酸)经接枝共聚可成倍增加共聚物中氨

基酸的含量(可达35倍),从而使大分子链中含有大量反应

.+

CH3CH3CH3(CH2)4

l

NH2

官能基团.其合成方法是将脱去保护基团的聚(乳酸一赖

氨酸)线型无规共聚物PLAL(赖氨酸摩尔含量大于2%)与

赖氨酸羧酸酐(Lys(Z).NcA)逐步缩合反应,图6为第一步缩

合反应,重复进行该反应,并催化氢解脱去侧链氨基的保护

基,即可得具有大量活性氨基的共聚物.

OOOO

=!垒一—

∈-H8H2HNHH8

CH3CH3CH3(CH2)4

I

NH

l

o=C

NH2一cH(CH2)4NHCOOCH2C~H5

图6聚(乳酸一赖氨酸)的接枝共聚物的合成路线Fig.6SynthesisofPoly(LA—g—Lys(z))

聚(乳酸一赖氨酸)线型无规共聚物PLAL的侧氨基与

天冬氨酸逐步缩聚后,接枝共聚物PLAL-ASP的支链上含有

大量的甲基丙烯酸反应活性功能基团.加入过量甲基丙

烯酸酐,与PLAI广ASP上羧酸基团经紫外光引发反应后可形

成水凝胶交联网络,通过测定水凝胶的凝胶特性和动态应一

张力性能,证明该凝胶具有一定的弹性和机械性能,可以应

用于生物材料和组织工程.Morita等用类似方法制得乳酸/

丝氨酸共聚物交联网络体系.

6聚(乳酸一氨基酸)共聚物的性能

在亲脂性的聚乳酸中引入亲水性的氨基酸链节,共聚

物的热性能,降解性能,表面润湿性等均有一定的变化.

Ouchi\"\"研究了Poly[LA-()],Poly[LA-()]的

氨基酸含量对共聚物的玻璃化温度,熔点,结晶度的影响,

并与PLLA进行对比,结果见表1.

由表1可知,聚(乳酸一氨基酸)共聚物的玻璃化温度,

熔点,结晶度均低于PuA,这直接影响了其降解性能.共聚

物的降解速度略快于Pu,而且受共聚物中氨基酸含量的

影响,含量越高,降解速度越快.通过改变共聚物中氨基酸

含量可实现聚乳酸类材料的降解速度的可调控性.

通过测定共聚物的水动态接触角发现随氨基酸含量的

提高,共聚物的水动态接触角减小,这说明亲水性的提高.

当Poly[LA一(Glc—Lys)]中Lys,Poly[LA.()]中Asp的含

量分别低于17.5mo1%,23.1mo1%时,共聚物只溶于氯仿,四

氢呋哺等有机溶剂,而对应的含量分别高于28.6mo1%,49.2

,

洲

,

一...一

3OO材料科学与工程\'20o6年4月

表1PLLA与聚(乳酸一氨基酸)共聚物的热性能

Tnble1The珊alproper1iesofPLLAand【mc

aei~aminoaddc0pDIymers

tn0l%时,共聚物可溶于水,这说明改变共聚物中氨基酸的含

量可以改变共聚物的水溶性.

由于聚(乳酸～氨基酸)共聚物具有良好的细胞相容

性,可控的降解性,亲水亲脂两亲性,并具有反应功能基团,

在组织工程,药物控释等领域有广泛的应用前景.~nger

等驯通过碳化二亚胺将生物活性多肽固定在聚(乳酸一

氨基酸)共聚物的侧基氨基上,然后与聚乳酸共混,获得有

助于细胞粘附,铺展,生长的组织工程支架材料.Ouchi.加研

究了带有不同功能基团的聚(乳酸一氨基酸)共聚物薄膜表

层细胞的粘附,生长情况,证明共聚物对细胞的吸附作用远

高于聚乳酸,具有可调控的降解速率,并且在共聚物薄膜降

解的同时可保证细胞的良好生长,可以用作可降解,具有反

应功能性的组织工程支架材料.

图7聚(乳酸一赖氨酸)微球结构图

Fig.7Sketchof(1acticacid-lysine)co~lymermic~icle

无规,嵌段聚(乳酸一氨基酸)共聚物具有两亲性结构,

经o,w乳化后,可制得直径约1m,表面为氨基功能基团,可

降解的微球圳(见图7),被广泛用作药物控制释放载

体.所得纳米微球经糖基的功能基团化学改性可用于植物

凝血素和肝瘤细胞接受器.因药物与这种微球基体的离子

型侧链基团之间存在静电吸引作用,使得微球可对离子型

药物进行有效诱捕和缓慢释放.这种具有表面活性,可生

物降解的微球可用作传输离子型(水溶型)细胞特效药物的

载体.

7结束语

聚乳酸与氨基酸的共聚物,在保持聚乳酸良好生物相

容性和生物降解性的基础上,还含有反应官能基团,具有较

低结晶度和一定亲水性.通过调整共聚物中氨基酸含量,

可相应改变其降解速率和亲水亲脂性.共聚物中即使含有

少量反应活性官能团,也可起到对细胞良好的粘附,生长作

用.聚(乳酸一氨基酸)在药物传输体系和组织工程体系中

将有广泛的应用前景.

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