替格瑞洛片鼻胃管给药方式下体外对比研究

2023年12月22日发(作者：马自达8通病)

替格瑞洛片鼻胃管给药方式下体外对比研究

摘要：通过体外试验比较鼻胃管给药方式下替格瑞洛片受试制剂与参比制剂的差别。方法：采用口服注射器和CH8鼻胃管进行比较研究，使用各12个制剂单位（90mg x2片即180mg）的受试制剂和参比制剂。用研钵和研杵将药片碾碎60S，在研钵中加入50毫升纯净水，用研杵搅拌60S，用注射器从研钵中拉出悬浮液。将注射器连接到鼻胃管上，并通过鼻胃管将其悬挂。然后用同样的注射器冲洗鼻胃管。在回收试验期间使用的水的总量不应该超过100 ml。比较受试制剂（T）和参比制剂（R）在0min和浸泡120min后，鼻胃管出口处检出的替格瑞洛的百分比。计算T/R回收率和T/R回收率的90%置信区间。结果：受试制剂和参比制剂在0min和浸泡120min后，鼻胃管出口中检出的替格瑞洛的百分比均在93.6%~102.9%范围内，计算T/R回收率均在95.3%~104.9%范围内，计算T/R回收率的90%置信区间均在98.6%~101.1%。受试制剂与参比制剂经鼻胃管给药方式下回收率实验结果相当。

关键词：替格瑞洛片；鼻胃管；体外对比；

中图分类号：文献标识码：A 文章编号：

In vitro comparative study of ticagrelor tablets administered by

nasogastric tube

CHEN Su-jie，SUN Jing-long，SHAN Bing-bing

(g Huawe Medicine Technology Group Co.

Ltd.,

Nanjing

1*21046,China)

ABSTRACT： In vitro experiments were conducted to compare the

differences between the self-developed ticagrelor tablets and the

reference preparations under nasogastric tube administration. Methods:

A comparative study was carried out using oral syringes and CH8

nasogastric tubes, using 12 preparation units (90 mg x 2 tablets or

180 mg) of test and reference preparations. Crush the tablets with a

mortar and pestle for 60 seconds, add 50 ml of purified water to the

mortar, stir with the pestle for 60 seconds, and pull out the

suspension from the mortar with a syringe. Connect the syringe to the

nasogastric tube and hang it through the nasogastric tube. Then use

the same syringe to flush the nasogastric tube. The total amount of

water used during the recovery test should not exceed 100 ml. Compare

the percentage of ticagrelor detected in the outlet of the nasogastric

tube from the test preparation (T) and the reference preparation (R)

at 0 minutes and after 120 minutes of soaking. Calculate the T/R

recovery rate and the 90% confidence interval of the T/R recovery rate.

Results: The percentages of ticagrelor detected in the outlet of the

nasogastric tube at 0 minutes and 120 minutes after immersion in the

test preparations and reference preparations were between 93.6% and

102.9%, and the calculated T/R recovery rates were all within the

range Between 95.3% and 104.9%, the 90% confidence interval for

calculating the T/R recovery rate is between 98.6% and 101.1%. The

test preparation and the reference preparation are equivalent to the

results of the recovery rate experiment under the nasogastric tube

administration method.

KEY WORDS： ticagrelor tablets; nasogastric tube; in vitro

comparison idelalisib;

替格瑞洛是美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非 ST 段抬高心肌梗死或 ST 段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。

[1]

替格瑞洛片参比制剂（倍林达；BRILINTA）说明书中用法用量项下写明，除正常口服给药外，本品可碾碎后与水混合通过鼻胃管（CH8或更大型号）进行给药。FDA相关报告显示，鼻胃管给药时，给药器械的差异，可能影响药物的生物利用度和生物等效性。为减小这种给药方式带来的临床风险，参考FDA的个药指南Draft Guidance on Ticagrelor对替格瑞洛生物等效性研究的推荐，及中国食品药品检定研究院发布的替格瑞洛片生物等效性试验指导意见，进行替格瑞洛片体外鼻胃管试验。本次研究的主要内容为沉降实验和回收率实验，比较鼻胃管给药方式下替格瑞洛片受试制剂与参比制剂的给药效果差别。

目前，国内市场上的鼻胃管主要材质为聚氨酯、硅胶和聚氯乙烯，其中聚氨酯和硅胶材质的鼻胃管较常用，注射器材质最常用聚丙烯。经对比研究后综合评估，选用不同型号（CH8或更大型号）的聚氨酯和硅橡胶鼻胃管及其设配的聚丙烯材质的口服注射器进行本次体外对比研究1 仪器与试药

Waters e2695高效液相色谱仪（美国沃特世），Empower 工作站；ME204E型电子分析天平（梅特勒-托利多）；S400K型酸度测量仪（梅特勒-托利多）。

替格瑞洛对照品（含量：99.6%，批号：1806R）和受试制剂（替格瑞洛片；规格：90mg；批号：T19001）由南京华威医药科技集团有限公司提供；参比制剂（商品名：倍林达；规格：90mg，批号：TEBD）生产厂家为AstraZeneca。

鼻胃管1（型号：CH8；孔径：2.7mm；规格：110cm；材质：聚氨酯；批号：20190306；生产厂家：北京灵泽医药技术开发有限公司）及其设配口服注射器1（规格：60ml；材质：聚丙烯；生产厂家：余姚市通济医疗器械有限公司）

鼻胃管2（型号：CH8；孔径：2.7mm；规格：60cm；材质：硅橡胶；批号：20190408）（扬州市新星硅胶厂）及其设配口服注射器2（规格：50ml；材质：聚丙烯；生产厂家：湖南康利来医疗器械有限公司）

[6-7][5][4][3][2]。

鼻胃管3（型号：CH16；孔径：5.3mm；规格：120cm；材质：硅橡胶；批号：190107）（青岛世运医疗器具有限公司）及其设配口服注射器3（规格：60ml；材质：聚丙烯；生产厂家：山东桥牌集团有限公司）

试剂均为色谱纯。

2 方法与结果

2.1 溶液的配制

2.1.1 对照品溶液的制备

取替格瑞洛对照品适量，精密称定，加水-乙腈（65:35）溶解并定量稀释制成每1ml中含0.45mg的溶液，作为对照品溶液。

2.1.2 供试品溶液的制备

取替格瑞洛2片，研细，转移至200ml量瓶中，加水约100ml，振摇60s，加乙腈约55ml，超声5min使溶解，用水-乙腈（65:35）稀释至刻度，取10ml用0.45μm的滤膜（PTFE）滤过，取续滤液5ml至10ml量瓶中，用水-乙腈（65:35）稀释至刻度，摇匀，作为含量测定供试品溶液。

2.2 色谱条件

色谱柱： Agilent Zorbax SB-C18 柱（150mm× 4.6mm，1.8μm）；流动相：磷酸盐缓冲液[取1.0mol/L磷酸二氢钠溶液（用磷酸调pH值至3.0）10ml，加水至480ml，摇匀]-乙腈（48:52）；流速： 1.2ml/min；检测波长：242nm；柱温：55℃；进样量：5 μl。

2.3 沉降实验

取各12个制剂单位（90mg×2片即180mg）的受试制剂和参比制剂，比较沉降高度（沉淀物体积），具体步骤如下：

（1）取自研片2片，用研钵和研杵将药片碾碎60S。在研钵里加入50ml水，用研杵搅拌60S。用口服注射器从研钵中抽出混悬液。

[8]

（2）将口服注射器垂直于实验台放置，尖头朝上，然后立即记录沉降高度( 0 min) 。

（3）上述口服注射器中样品静置120min，每间隔10min记录一次注射器中内容物的沉降高度（沉降物体积），同时观察颗粒凝聚和黏附到注射器壁上的颗粒情况。

按步骤（1）平行制备受试制剂和参比制剂混悬液各12份，重复步骤（2）（3）中的操作。结果见下表1，受试制剂与参比制剂在不同口服注射器中0min-120min内的沉降现象及结果基本一致，均无明显的颗粒凝聚或黏附到注射器壁上，且沉降体积均小于1ml。

表1 替格瑞洛受试制剂及参比制剂沉降实验结果/%

Tab.1Sedimentation test results of tigrelol test preparation and

reference preparation /%

口服注射器1

口服注射器2

口服注射器3

min

（T19001）

（TEBD）

（T19001）

（TEBD）

（T19001）

（TEBD）

120

沉降

无颗粒凝聚或黏附

无颗粒凝聚或无颗粒凝聚或黏附

无颗粒凝聚或

现象

黏附

沉降体积(ml)

0.5

＜＜

＜10.5

＜＜10.5

＜

＜10.5

＜＜10.5

＜

＜10.5

＜12.4 回收率实验

2.4.1初始含量测定

取受试制剂和参比制剂按2.1项下供试品溶液方法配制，对受试制剂及参比制剂初始含量进行测定，按2.2项下色谱方法测定，结果见下表2，受试制剂含量为100.8%，参比制剂含量为99.3%。

表2 替格瑞洛受试制剂和参比制剂含量测定结果/%

Tab.2Content determination results of tigrelol test preparation

and reference preparation /%

样品

批号

含量(%)

受试制剂（T）

T19001

100.8

参比制剂（R）

TEBD

99.3

2.4.2受试制剂和参比制剂经鼻胃管后含量测定

取各12 个制剂单位的受试制剂（T）和参比制剂（R）进行试验，具体步骤如下：

（1）取本品受试制剂2片，用研钵和研杵将药片碾碎60S。在研钵里加入50ml水，用研杵搅拌60S后，用注射器从研钵中抽出混悬液。

（2）将注射器连接到鼻胃管上，将注射器中的混悬液转移至鼻胃管收集容器中（200ml量瓶）；

（3）取约45ml的水，分两次洗涤研钵和研杵，用注射器分别吸取研钵中的洗涤液，经鼻管推入上述收集容器（200ml量瓶）中。

（4）量取乙腈55ml至上述收集容器（200ml量瓶）中，超声5min，加水-乙腈（65:35）稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液5ml至10ml量瓶中，加水-乙腈（65:35）稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

（5）分别按上述按步骤（1）~（4）平行制备受试制剂和参比制剂供试品溶液各12份，作为0min经鼻胃管的供试品溶液。

（6）将步骤（1）从研钵中抽出混悬液的注射器尖头朝上，垂直置于实验台上120min后，连接到鼻胃管上重复步骤（2）~（4），平行制备受试制剂和参比制剂供试品溶液各12份，作为放置120min后经鼻胃管的供试品溶液。

按2.2项下色谱方法，采用3个不同厂家和型号的鼻胃管分别测定0 min和浸泡120 min 后经鼻胃管出口处的替格瑞洛含量，结果见下表3，受试制剂（T）和参比制剂（R）溶液在放置0min后，测得经鼻胃管出口处的替格瑞洛含量分别在96.2%~102.9%和95.1%~100.5%之间；浸泡120min后，测得经鼻胃管出口处的替格瑞洛含量分别在96.1%~101.1%和93.6%~100.0%之间；三个型号的鼻胃管含量在0min和浸泡120min后的含量均在93.6%~102.9%范围内，RSD值均小于1.9%。

表3 替格瑞洛受试制剂及参比制剂经鼻胃管后含量测定结果/%

Tab.3Content determination results of tigrelol by trial

preparation and reference preparation through nasogastric tube /%

鼻胃管1 / 含量(%)

鼻胃管2 / 含量(%)

鼻胃管3 / 含量(%)

m（T19001）

（TEBD）

T（T19001）

（TEBD）

T（T19001）

（TEBD）

120

1100.4

8.8

97.9

97.5

99.7

99.6

98.7

997.4

9.1

98.6

999.1

8.4

929.6

97.5

9100.5

00.0

19.7

9100.2

00.0

17.0

99.8

96.8

996.6

6.3

939.0

99.0

97.6

98.1

9100.4

9.1

98.3

997.1

9.7

9100.1

7.5

94.0

94999999997.9997.8.9

8.0

8.6

8.4

6.4

9.4

7.6

9.3

8.8

8.6

1502.3

8.4

96.3

98.6

9100.8

9.3

98.6

997.8

7.7

97.2

998.0

7.0

969.5

99.4

98.6

97.4

99.6

9101.1

8.7

996.4

00.3

17.0

996.8

4.0

91700.2

9.6

99.0

99.8

98.3

97.2

99.4

997.9

8.6

99.4

998.7

6.7

989.9

99.1

99.5

95.4

9102.9

8.2

97.2

997.8

8.8

99.5

997.9

8.6

91900.1

8.8

99.1

98.9

99.7

99.4

98.1

998.1

6.2

97.2

999.5

3.6

910

9.8

99.7

97.3

98.8

97.8

99.4

900.18.99.4

96.9

97.95.9

9.9

98.8

98.1

96.8

9101.2

8.9

97.4

999.2

9.2

97.8

997.8

7.8

912

9.5

9100.4

7.5

96.1

98.7

9100.1

8.2

997.0

00.0

16.1

995.1

7.5

9AVE

9.8

99.0

98.3

97.8

99.8

99.2

98.7

997.6

9.0

97.9

997.7

6.5

9RSD

1.7

0.1

1.5

1.4

1.1

1.9

0.8

0.1

1.3

1.2

1.9

12.4.3受试制剂及参比制剂经鼻胃管后回收率及回收率比

比较受试制剂（T）和参比制剂（R）在0min和浸泡120min后，鼻胃管出口处检出的替格瑞洛含量相对于受试制剂(T) 和参比制剂(R) 初始含量的回收率，并计算T/R 回收率比以及T/R 回收率比的90%可信区间。结果见下表4，受试制剂（T）和参比制剂（R）在0min和浸泡120min后的回收率最小94.3%，最大102.1%，即受试制剂及参比制剂经鼻胃管后均在94.3%~102.1%范围内。T/R回收率比最小95.3%，最大104.9%，即回收率比均在95.3%~104.9%范围内。T/R回收率的90%置信区间均在98.6%~101.1%。

表4 鼻胃管出口处的替格瑞洛含量回收率及回收率比%

Tab.4Content recovery and recovery ratio of tigrelol at the outlet

of nasogastric tube%

回收率（%）

T/R回收率比（%）

T（T19001）

R（TEBD）

制名剂单称

位数12

0min

120min

0min

120min

0min

120min

最小值

97.3

96.7

97.0

96.1

97.6

96.0

最鼻大值

胃管1

平均值

101.5

99.6

101.2

100.7

104.6

102.9

99.1

98.2

99.0

98.5

100.1

99.7

90%置信区间

99.2~101.0

98.8~100.7

最小值

97.0

96.4

97.8

97.1

96.1

97.7

最鼻大值

胃管2

平均值

102.1

100.3

100.9

99.9

104.4

103.3

99.1

98.4

99.4

98.3

99.7

100.1

90%置信区间

98.6~100.8

99.2~100.9

最小值

95.4

95.7

94.3

95.3

97.1

最鼻大值

胃管3

平均值

99.5

99.3

100.2

99.3

103.6

104.9

98.2

97.1

98.3

97.2

99.9

100.0

90%置信区间

98.7~101.0

98.9~101.1

3 结果与结论

试验数据表明，受试制剂和参比制剂溶液在放置0min后，经不同鼻胃管收集后的回收率分别为95.4%~102.1%和95.7%~101.2%，在浸泡120min后，经不同鼻胃管收集后的回收率分别为95.4%~100.3%和94.3%~100.7%，受试制剂和参比制剂体外对比试验的供试品稳定性数据一致；计算0min和120min的T/R回收率比值分别为95.3%~104.6%和96.0%~104.9%，90%置信区间分别为98.6%~101.0%和98.8%~101.1%，受试制剂与参比制剂经鼻胃管后的回收率实验结果相当。

本研究对替格瑞洛片的受试制剂和参比制剂鼻胃管给药方式下体外含量进行比较，同时对比沉降实现象和回收率数据后，发现受试制剂和参比制剂数据相似。说明两者在此给药方式下体外特性一致。

综上，通过体外对比研究可以预见或减少给药方式所带来的临床风险，可以更好地评价仿制药与参比制剂质量及疗效的一致性。

参考文献：

[1] 刘大一, 王智昊. 替格瑞洛在老年ST段抬高型心肌梗死患者急诊冠状动脉介入治疗中的应用[J]. 中国老年学杂志, 2014(10):04-08.

[2] 替格瑞洛片（倍林达）说明书

[3] 陈思, 石靖.口服固体仿制药经鼻胃管给药体外对比研究的思考[J]. 国际药学研究杂志, 2020, 47(07):508-513-.

[4] FDA .Draft Guidance on Ticagrelor Recommended Mar 2015;

Revised Apr 2016; Jul 2018

[5] 替格瑞洛片生物等效性试验指导意见. 中国食品药品检定研究院.

2017-11-01

[6] 刘倩,南楠,许鸣镝,等.FDA对撒拌及经鼻胃管等特殊给药方式的固体口服仿制药生物等效性试验要求的分析[J].中国药师,2018,(08):1143-1147.

[7] 国家药品监督管理局. 总局关于发布医疗器械分类目录的公告（2017