中国表皮生长因子受体基因敏感性突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非

2023年12月23日发(作者：奔驰c63多少钱)

·７９６·中华肿瘤杂志２０１５年１０月第３７卷第１０期　ＣｈｉｎＪＯｎｃｏｌ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２０１５，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．１０·指南与规范·中国表皮生长因子受体基因敏感性突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南（２０１５版）中国医师协会肿瘤医师分会中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会【主题词】　癌，非小细胞肺；　表皮生长因子受体；　间变淋巴瘤激酶；　诊断；　治疗Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ；　Ｔｈｅｒａｐｙ【Ｓｕｂｊｅｃｔｗｏｒｄｓ】　Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｎｏｎ?ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇ；　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ；　Ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅ；　１位［１］，其中非小细胞肺癌（ｎｏｎ?ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇ　　肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第ｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）约占８５％。大多数ＮＳＣＬＣ患者确诊时即为晚期，治疗以化疗等全身性治疗为主。近年来，随着一系列肿瘤驱动基因的发现，ＮＳＣＬＣ的分型由过去单纯的病理组织学分型，进一步细分为含不同驱动基因的分子亚型。而针对驱动基因的个体化分子靶向治疗因其显著的疗效和良好的安全性，已成为晚期ＮＳＣＬＣ的标准治疗。特别是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈ间变淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（ａｎａｐｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｋｉｎａｓｅｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＡＬＫ?ＴＫＩ）中具有里程碑式的意义［２?３］变，二者均会导致酪氨酸激酶结构域活化，且均为ＥＧＦＲ?ＴＫＩ的敏感性突变，１８外显子Ｇ７１９Ｘ、２０外显子Ｓ７６８Ｉ和２１外显子Ｌ８６１Ｑ突变亦均为敏感性突变，２０外显子的Ｔ７９０Ｍ突变与ＥＧＦＲ?ＴＫＩ获得性耐药有关，还有许多类型的突变临床意义尚不明确［５?６］。肺腺癌患者ＥＧＦＲ基因敏感性突变阳性率５０％左右［７］。在高加索人群约为１０％，在亚裔人群和我国均为ＡＬＫ最早在间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型ｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＥＧＦＲ?ＴＫＩ）和中被发现，并因此得名。继２００７年Ｓｏｄａ等［８］首次报道了在ＮＳＣＬＣ中发现染色体２ｐ的易位，造成棘皮动物微管相关类蛋白４（ｅｃｈｉｎｏｄｅｒｍｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ?ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ?ｌｉｋｅ４，ＥＭＬ４）的Ｎ?端与ＡＬＫ的激ＥＭＬ４?ＡＬＫ易位有多种变异，且均可导致具有催化活性的激酶融合蛋白变异体的表达，而动物实验证实该激酶具有致癌性。ＥＭＬ４?ＡＬＫ融合基因阳性的ＮＳＣＬＣ患者已经被定义为ＮＳＣＬＣ的一种特殊亚ＴＦＧ、ＫＩＦ５Ｂ、ＫＬＣ１、ＳＴＲＮ、ＴＰＲ及ＨＩＰ１基因等。西中国ＮＳＣＬＣ患者阳性率约为３％～１１％［９］，而在ＥＧＦＲ、Ｋ?ｒａｓ、人表皮生长因子受体２或ＴＰ５３等基ＡＬＫ融合基因的阳性率高达３０％～４２％［１０?１１］。型，主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者。ＡＬＫ也与其他基因融合而实现活化，如与ＰＴＰＮ３、方ＮＳＣＬＣ患者ＡＬＫ融合基因阳性率约为３％～７％，酶区融合产生一个融合基因之后，一系列研究显示，的发现，在ＮＳＣＬＣ个体化分子靶向治疗的发展历程ＥＧＦＲ是一种跨膜受体，与细胞增殖、转移、凋［４］。４种类型：１９外显子缺失突变、２１外显子点突变、１８外显子点突变和２０外显子插入突变ＥＧＦＲ突变为１９外显子缺失和２１外显子Ｌ８５８Ｒ突ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３?３７６６．２０１５．１０．０１８亡等多种信号传导通路有关。ＥＧＦＲ突变主要包括。最常见的基金项目：国家高技术研究发展计划（８６３计划）（２０１１ＡＡ０２Ａ１１０）；国家重大新药创制科技重大专项００２）；卫生部卫生公益性行业科研专项（２００９０２００２?１）；抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室２０１２年度阶梯计划项目（Ｚ１２１１０２００９２１２０５５）；中央保健专项资金（Ｗ２０１３ＢＪ４０）；北京市科技计划肺癌早期发现和规范化治疗关键技术研究项目（Ｄ１４１１０００００２１４００３、Ｄ１４１１０００００２１４００５）；国家科技支撑计划（２０１４ＢＡＩ０９Ｂ０１）通信作者：石远凯，Ｅｍａｉｌ：ｓｙｕａｎｋａｉ＠ｃｉｃａｍｓ．ａｃ．ｃｎ（２０１２ＺＸ０９３０３０１２、２０１３ＺＸ０９１０１００２?００１?００１、２０１４ＺＸ０９３０４００３?００３?２５％；我国ＥＧＦＲ和Ｋ?ｒａｓ均为野生型的腺癌患者，ＴＫＩ能分别使ＥＧＦＲ基因敏感性突变和ＡＬＫ融合基因阳性的ＮＳＣＬＣ患者显著获益［１２?１８］。ＥＧＦＲ?ＴＫＩ因无突变的ＮＳＣＬＣ患者中，ＡＬＫ融合基因阳性率达已有多项临床研究证明，ＥＧＦＲ?ＴＫＩ和ＡＬＫ?

中华肿瘤杂志２０１５年１０月第３７卷第１０期　ＣｈｉｎＪＯｎｃｏｌ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２０１５，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．１０·７９７·吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和ＡＬＫ?ＴＫＩ克唑替２０１１年６月７日和２０１３年１月２２日被中国食品与药品监督管理总局（ＣｈｉｎａＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＮＳＣＬＣ患者的生存带来新的契机。Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＣＦＤＡ）批准上市，为改善晚期在ＮＳＣＬＣ患者中检测ＥＧＦＲ、ＡＬＫ基因状态具尼相继于２００５年２月２５日、２００７年３月１７日、间的交叉污染。４．ＥＧＦＲ基因突变检测方法：目前检测ＥＧＦＲ所有标本均应该在尽量短的时间内完成检测。基因突变最常用的方法是直接测序法、扩增阻遏突变系统和实时定量ＰＣＲ［１９?２１，２６?２７］。应使用ＣＦＤＡ批准上市的ＥＧＦＲ突变检测试剂盒。在检测报告中，应包括患者的基本个人信息、病历号或登记号、病理诊断、标本类型、肿瘤细胞含量（如肿瘤细胞数量或百分比，体液标本不作此项要求）、检测方法、检测结果，同时标明标本接收日期有重要的临床意义，美国和欧盟的权威学术机构均已制订出各自的检测和治疗指南。为了规范我国该领域的临床实践，中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会２０１３年组织我国专家制订了本指南并于２０１４年更新，本指南为更新的２０１５年版。诊断为肺腺癌１．一、ＥＧＦＲＥＧＦＲ基因突变检测的目标人群基因突变检测、含有腺癌成分、具有腺癌分化或不能：推荐病理分型的ＮＳＣＬＣ患者进行ＥＧＦＲ基因突变检测，不吸烟或活检标本诊断的鳞癌患者也应进行检测［１９?２４］ＥＧＦＲ２．ＥＧＦＲ基因突变检测的实验室要求：进行。证；检测者必须是接受过良好培训的技术人员基因突变检测的实验室应获得相关资质认，同时需要有实验室质量管理体系以确保检测结果的准确性。法ＥＧＦＲ：手术切除和活检的组织标本是最常见的用于３．ＥＧＦＲ基因突变检测的标本类型和处理方织标本进行检测基因突变检测的标本类型，规范处理的组织标本可以满足检，建议优先选择组测要ＥＧＦＲ求。原发灶和转移灶的组织标本均可用于以用于检测基因突变检测；外周血或体腔积液的无细胞上清等体；病理质控后的细胞学标本可液标本也可以用于检测，作为临床上无法获得组织或细胞标本时的补充［２５］应规范不同标本的处理方法。，组织标本及细胞蜡块的固定应使用１０％中性缓冲的福尔马林，避免使用酸性及含有重金属离子的固定液。活检组织标４８本一般固定ｈ。６～１２ｈ，手术切除标本固定时间为６～选用商品化的提取外周血标本采集可选用ｃｆＤＮＡ的采血管ＥＤＴＡ，使用抗凝管ＥＤＴＡ，也可抗凝管采血建议在２ｈ内进行血浆分离。肿瘤组织切片及细胞制片应由病理医师审阅复核，评估肿瘤细胞含量，必要时显微镜下定位标出肿瘤组织区域进行人工切割刮取组织，以保证有足量的肿瘤细胞提取ＤＮＡ。对于肿瘤细胞数量不达标的样本应该重新采集。应有措施避免不同病例组织和报告日期，由检测人及另一位有经验的医师审核并出具报告。检测结果中ＥＧＦＲ基因突变类型应用国际通用的人类基因组变异协会命名法则命名。二、ＥＧＦＲ基因敏感性突变晚期ＮＳＣＬＣ患者的治疗变，２１ＥＧＦＲ外显子基因敏感性突变包括（Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ）和１８：１９外显子外显子缺失突（Ｇ７１９Ｘ）点突变以及２０外显子（Ｓ７６８Ｉ）插入性突变。同时应未检测出一线进行１．一线治疗２０外显子Ｔ７９０Ｍ突变。ＥＧＦＲ?ＴＫＩ：推荐治疗ＥＧＦＲ［１３?１４，基因敏感性突变患者１６，２４，２６，２８?３０］２．二线治疗：推荐之前未使用ＥＧＦＲ?ＴＫＩ。的敏感性突变患者二线进行ＥＧＦＲ?ＴＫＩ治疗治疗［２４，３０?３５］３．维持治疗。获得ＥＧＦＲ?ＴＫＩ完全缓解、：ＥＧＦＲ部分缓基因敏感性突变一线化疗解和稳定的患者可进行对于根治性切除术后具有维持治疗［２４，３０，３６］。ＥＧＦＲ基因敏感性突变的ＮＳＣＬＣ患者，不推荐ＥＧＦＲ?ＴＫＩ进行术后辅助治疗。１．三、ＡＬＫＡＬＫ融合基因检测的目标人群融合基因检测断为肺腺癌、含有腺癌成分、具有腺癌分化或不能分：推荐病理诊型的ＮＳＣＬＣ患者进行ＥＧＦＲ基因突变检测，不吸烟或活检标本诊断的鳞癌患者也应进行检测［２１，２４］。中ＥＧＦＲ２．ＡＬＫ基因突变检测的实验室要求相同融合基因检测的实验室要求：。与本指南转移部位的组织或细胞标本均可进行３．ＡＬＫ融合基因检测的标本类型：ＡＬＫ肿瘤原发或融合基因检测，目前尚无对外周血或体腔积液的无细胞上清等体液标本进行检测的成熟手段，标本处理的要求与本指南中ＥＧＦＲ基因突变检测部分相同。无论采用哪种标本类型，均应保证检测标本中肿瘤细胞含量及所占比例。石蜡组织切片厚度一般

·７９８·中华肿瘤杂志２０１５年１０月第３７卷第１０期　ＣｈｉｎＪＯｎｃｏｌ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２０１５，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．１０科）、林冬梅（北京大学肿瘤医院病理科）、刘卫平（四川大学华西医院病理科）、刘晓晴（解放军第三〇七医院肺部肿瘤内科）、刘云鹏（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科）、卢铀（四川大学华西医院胸部肿瘤科）、邵建永（中山大学附属肿瘤医院分子诊断科）、王长利（天津医科大学肿瘤医院胸外科）、王孟昭（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸内科）、王征（北京医院病理科）、伍钢（华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心）、吴密璐（青海大学附属医院肿瘤科）、杨向红（中国医科大学附属盛京医院病理科）、杨跃（北京大学肿瘤医院胸外科）、余萍（四川省肿瘤医院肿瘤内科）、曾瑄（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科）、张兰军（中山大学附属肿瘤医院胸外科）、张树才（首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科）、支修益（首都医科大学附属宣武医为４～５μｍ，切片时应有措施避免不同病例组织间的交叉污染。所有标本均应在尽量短的时间内进行检测。建议一次性切出ＥＧＦＲ基因突变和ＡＬＫ融合基因检测的切片，以节约时间和避免重复切片浪费样本。４．ＡＬＫ融合基因检测方法：目前用于ＡＬＫ融合基因的检测方法主要有荧光原位杂交（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＦＩＳＨ）、免疫组织化学（ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＩＨＣ）和实时定量ＰＣＲ等［２１，３７?３８］。检测ＦＩＳＨＡＬＫ能特异和灵敏地检出融合基因的经典方法，ＦＩＳＨＡＬＫ融合基因探针包括分，是离探针和融合探针，分离探针与克唑替尼疗效显示较好的相关性。实时定量ＰＣＲ能够灵敏地检测出已知常见类型的ＡＬＫ融合基因。ＩＨＣ也是ＡＬＫ融合基因的常用检测方法。ＩＨＣ检测方法均可用于检测推荐：经ＣＦＤＡ批准的ＦＩＳＨ、ＡＬＫ融合基因实时定量。ＰＣＲ及ＦＩＳＨ在检测报告中需要注明检测方法、检测平台，患者、法需要注明肿瘤细胞数及阳性细胞比例标本等基本信息的要求可参考ＥＧＦＲ基因检。对测部分。四、ＡＬＫ融合基因阳性晚期ＮＳＣＬＣ患者的治疗推荐：ＡＬＫ融合基因阳性的晚期ＮＳＣＬＣ患者应进行克唑替尼治疗［１５，１７?１８，２４］ＮＳＣＬＣ对于根治性切除术后具有。ＡＬＫ融合基因阳性的ＥＧＦＲ患者使和，不推荐克唑替尼进行术后辅助治疗ＮＳＣＬＣＡＬＫ的治疗进入了基于分子靶点的个这两个靶点的发现和相关药物。的研发，体化分子靶向治疗时代，针对这两个靶点的检测和治疗意义重大。随着新的研究成果的不断出现，专家委员会将定期更新本指南。专家委员会名誉主任委员　孙燕（中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）、刘彤华（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科）、程书钧（中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室）专家委员会主任委员　石远凯（中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）专家委员会委员（按姓氏汉语拼音字母排序）　常建华（复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科）、韩宝惠（上海交通大学附属胸科医院肺内科）、韩晓红（中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）、何建行（广州医科大学附属第一医院胸外科）、黄诚（福建省肿瘤医院肿瘤内科）、焦顺昌（科解放军总医院肿瘤内科）、梁智勇（中国医学科学院）、李凯北京协和医学院北京协和医院病理（天津医科大学肿瘤医院肿瘤内院胸外科肺癌诊疗中心）、周彩存（同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科）、周晓燕（复旦大学附属肿瘤医院病理科）学术秘书　汪麟（中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室）参考文献［１］陈万青［２］亡分析，石远凯［Ｊ］．郑荣寿．基于分子靶点的非小细胞肺癌个体化治疗现状和未中国肿瘤，曾红梅，２０１５，，等．２４（１）：１?１０．２０１１年中国恶性肿瘤发病和死［３］来石远凯［Ｊ］．，中华肿瘤杂志孙燕．中国非小细胞肺癌分子靶向治疗十年，２０１２，３４（５）：３９８?４００．［［４］华医学杂志ＲｉｅｌｙｒｅｃｅｐｔｏｒＧＪ，Ｐｏｌｉｔｉ，２０１５，ＫＡ，Ｍｉｌｌｅｒ９５（８）：５６４?５６９．Ｊ］．中ＶＡ，ｅｔａｌ．Ｕｐｄａｔｅｏｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ［５］Ｒｅｓ，Ｏｎｉｔｓｕｋａ２００６，ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｎｏｎ?ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒｔｈｅＴ，Ｕｒａｍｏｔｏ１２（２４）：７２３２?７２４１．Ｈ，ＮｏｓｅＮ，ｅｔａｌ．Ａｃｑｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏ［６］ＨＧＦｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｔｈｅｒｔｈａｎｔｈｅＴ７９０Ｍ，ＭＥＴ，ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ：ａｎｄＳｕｆａｃｔｏｒＫＹ，ｓｔａｔｕｓ［Ｊ］．ＣｈｅｎＨＹ，ＬｕｎｇＬｉＣａｎｃｅｒ，ＫＣ，ｅｔ２０１０，６８（２）：１９８?２０３．ｔｙｒｏｓｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）Ｔ７９０Ｍａｌ．ｍｕｔａｔｉｏｎＰｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｒｅｄｉｃｔｓｅｐｉｄｅｒｍａｌｓｈｏｒｔｅｒｇｒｏｗｔｈＥＧＦＲ［７］ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌｋｉｎａｓｅｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅＪｄｕｒａｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ?ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙＳｈｉＹ，ＡｕＪＳ，ＴｈｏｎｇｐｒａｓｅｒｔＣｌｉｎＳ，Ｏｎｃｏｌ，ｅｔａｌ．２０１２，３０（４）：４３３?４４０．ａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌｓｔｕｄｙｏｆＥＧＦＲｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓＡｏｆａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，Ａｓｉａｎｐａｔｉｅｎｔｓｍｏｌｅｃｕｌａｒｈｉｓｔｏｌｏｇｙｗｉｔｈ［８］（ＰＩＯＮＥＥＲ）［Ｊ］．ＳｏｄａＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２０１４，９（２）：１５４?１６２．ＥＭＬ４?ＡＬＫＭ，ＣｈｏｉｆｕｓｉｏｎＹＬ，ｇｅｎｅＥｎｏｍｏｔｏｉｎｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌＭ，ｅｔａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［ｏｆｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ［９］２００７，Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，石远凯４４８（７１５３）：５６１?５６６．［１０］新选择，Ｚｈａｎｇ［Ｊ］．郏博中华医学杂志，孙燕．克唑替尼———晚期非小细胞肺癌治疗的ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＸ，ＺｈａｎｇＳ，ＹａｎｇＸ，，２０１３，ｅｔａｌ．９３（１６）：１２７２?１２７５．ＦｕｓｉｏｎｏｆＥＭＬ４ａｎｄＡＬＫｉｓＥＧＦＲｗｉｔｈｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓｌａｃｋｉｎｇ［１１］［Ｊ］．ｃｌｉｎｉｃａｌＺｈａｎｇＭｏｌａｎｄＮＮ，Ｃａｎｃｅｒ，ＫＲＡＳｍｕｔａｔｉｏｎｓＬｉｕＹＴ，２０１０，ａｎｄｉｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＡＬＫｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎＭａ９：１８８．Ｌ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｅｔｅｃｔｉｏｎｎｏｎ?ｓｍａｌｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｏｆＡＬＫｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｉｎｓｅｌｅｃｔｅｄａｄｖａｎｃｅｄａｎｄ［１２］ＡＬＫＳｅｑｕｉｓｔｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＰＬｏＳＡＬＫＯｎｅ，ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ２０１４，ｐｒｏｖｉｄｅｓ９（１）：ｅ８４５０１．ｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｐａｔｉｅｎｔｓＬＶ，［１３］ＥＧＦＲＭｉｔｓｕｄｏｍｉｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄＭａｒｔｉｎｓＲＧ，ＳｐｉｇｅｌＤ，ｅｔａｌ．Ｆｉｒｓｔ?ｌｉｎｅｇｅｆｉｔｉｎｉｂｉｎＪＣｌｉｎｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌＯｎｃｏｌ，２００８，ｌｕｎｇ２６（１５）：２４４２?２４４９．ｃａｎｃｅｒｈａｒｂｏｒｉｎｇｓｏｍａｔｉｃｐｌｕｓＴ，ＭｏｒｉｔａＳ，ＹａｔａｂｅＹ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｃｉｓｐｌａｔｉｎｈａｒｂｏｕｒｉｎｇｄｏｃｅｔａｘｅｌ（ＷＪＴＯＧ３４０５）：ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｏｆｔｈｅｗｉｔｈｅｐｉｄｅｒｍａｌｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［１４］Ｌａｎｃｅｔａｎｏｐｅｎｌａｂｅｌ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｈａｓｅｆａｃｔｏｒ３ｔｒｉａｌｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｚｈｏｕｆｉｒｓｔ?ｌｉｎｅＣ，Ｏｎｃｏｌ，ＷｕＹＬ，２０１０，Ｃｈｅｎ１１（２）：１２１?１２８．Ｇ，ｅｔａｌ．Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂｐｏｓｉｔｉｖｅａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｖｅｒｓｕｓＥＧＦＲｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｍｕｔａｔｉｏｎ?ａｓｏｐｅｎ?ｌａｂｅｌ，ｌｕｎｇｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｃａｎｃｅｒ（ＯＰＴＩＭＡＬ，ｐｈａｓｅ３ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＣＴＯＮＧ?０８０２）：Ｌａｎｃｅｔ

中华肿瘤杂志２０１５年１０月第３７卷第１０期　ＣｈｉｎＪＯｎｃｏｌ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２０１５，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．１０［１５］Ｏｎｃｏｌ，２０１１，１２（８）：７３５?７４２．ＣａｍｉｄｇｅＤＲ，ＢａｎｇＹＪ，ＫｗａｋＥＬ，ｅｔａｌ．ＡｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＬＫ?ｐｏｓｉｔｉｖｅｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｕｐｄａｔｅｄｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｐｈａｓｅ１ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１２，１３（１０）：１０１１?１０１９．ＲｏｓｅｌｌＲ，ＣａｒｃｅｒｅｎｙＥ，ＧｅｒｖａｉｓＲ，ｅｔａｌ．Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｓｔａｎｄａｒｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｓｆｉｒｓｔ?ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒＥｕｒｏｐｅａｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎ?ｐｏｓｉｔｉｖｅｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＥＵＲＴＡＣ）：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｏｐｅｎ?ｌａｂｅｌ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１２，１３（３）：２３９?２４６．ＳｈａｗＡＴ，ＫｉｍＤＷ，ＮａｋａｇａｗａＫ，ｅｔａｌ．ＣｒｉｚｏｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎａｄｖａｎｃｅｄＡＬＫ?ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１３，３６８（２５）：２３８５?２３９４．ＳｏｌｏｍｏｎＢＪ，ＭｏｋＴ，ＫｉｍＤＷ，ｅｔａｌ．Ｆｉｒｓｔ?ｌｉｎｅｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎＡＬＫ?ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１４，３７１（２３）：２１６７?２１７７．ＨｉｒｓｃｈＦＲ，ＢｕｎｎＰＡＪｒ．ＥＧＦＲｔｅｓｔｉｎｇｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｉｓｒｅａｄｙｆｏｒｐｒｉｍｅｔｉｍｅ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２００９，１０（５）：４３２?４３３．ＰｉｒｋｅｒＲ，ＨｅｒｔｈＦＪ，ＫｅｒｒＫＭ，ｅｔａｌ．ＣｏｎｓｅｎｓｕｓｆｏｒＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｔｅｓｔｉｎｇｉｎｎｏｎ?ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａＥｕｒｏｐｅａｎｗｏｒｋｓｈｏｐ［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２０１０，５（１０）：１７０６?１７１３．ＬｉｎｄｅｍａｎＮＩ，ＣａｇｌｅＰＴ，ＢｅａｓｌｅｙＭＢ，ｅｔａｌ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒｔｅｓｔｉｎｇｇｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒｓｅｌｅｃｔｉｏｎｏｆｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｆｏｒＥＧＦＲａｎｄＡＬＫｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｆｒｏｍｔｈｅＣｏｌｌｅｇｅｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＰａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＳｔｕｄｙｏｆＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ，ａｎｄＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒＭｏｌｅｃｕｌａｒＰａｔｈｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２０１３，８（７）：８２３?８５９．ＬａｉＹ，ＺｈａｎｇＺ，ＬｉＪ，ｅｔａｌ．ＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｓｕｒｇｉｃａｌｌｙｒｅｓｅｃｔｅｄｆｒｅｓｈｓｐｅｃｉｍｅｎｓｆｒｏｍ６９７ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ?ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１３，１４（１２）：２４５４９?２４５５９．ＺｈａｎｇＱ，ＺｈｕＬ，ＺｈａｎｇＪ．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｔａｔｕｓｉｎｐｕｒｅｓｑｕａｍｏｕｓ?ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｉｎＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＢＭＣＣａｎｃｅｒ，２０１５，１５：８８．支修益，石远凯，于金明．中国原发性肺癌诊疗规范（２０１５年版）［Ｊ］．中华肿瘤杂志，２０１５，３７（１）：６７?７８．ＤｏｕｉｌｌａｒｄＪＹ，ＯｓｔｏｒｏｓＧ，ＣｏｂｏＭ，ｅｔａｌ．ＧｅｆｉｔｉｎｉｂｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎＥＧＦＲｍｕｔａｔｅｄｃａｕｃａｓｉａｎＮＳＣＬＣ：ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ?ｆｒｅｅｔｕｍｏｒＤＮＡａｓａｓｕｒｒｏｇａｔｅｆｏｒｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆＥＧＦＲｓｔａｔｕｓ［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２０１４，９（９）：１３４５?１３５３．ＦｕｋｕｏｋａＭ，ＷｕＹＬ，ＴｈｏｎｇｐｒａｓｅｒｔＳ，ｅｔａｌ．ＢｉｏｍａｒｋｅｒａｎａｌｙｓｅｓａｎｄｆｉｎａｌｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｐｈａｓｅⅢ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｏｐｅｎ?ｌａｂｅｌ，ｆｉｒｓｔ?ｌｉｎｅｓｔｕｄｙｏｆｇｅｆｉｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ／ｐａｃｌｉｔａｘｅｌｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｓｅｌｅｃｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｉｎＡｓｉａ（ＩＰＡＳＳ）［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１１，２９（２１）：２８６６?２８７４．·７９９·［１６］［１７］［１８］［１９］［２０］［２１］［２２］［２３］［２４］［２５］［２６］［２７］中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家组．中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家共识［Ｊ］．中华病理学杂志，２０１１，４０（１０）：７００?７０２．［２８］ＭｏｋＴＳ，ＷｕＹＬ，ＴｈｏｎｇｐｒａｓｅｒｔＳ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｏｒｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ?ｐａｃｌｉｔａｘｅｌｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００９，３６１（１０）：９４７?９５７．［２９］ＭａｅｍｏｎｄｏＭ，ＩｎｏｕｅＡ，ＫｏｂａｙａｓｈｉＫ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｏｒｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｗｉｔｈｍｕｔａｔｅｄＥＧＦＲ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１０，３６２（２５）：２３８０?２３８８．［３０］石远凯，孙燕，丁翠敏，等．中国埃克替尼治疗非小细胞肺癌专家共识［Ｊ］．中国肺癌杂志，２０１５，１８（７）：３９７?４００．［３１］ＳｈｅｐｈｅｒｄＦＡ，ＲｏｄｒｉｇｕｅｓＰｅｒｅｉｒａＪ，ＣｉｕｌｅａｎｕＴ，ｅｔａｌ．Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂｉｎｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００５，３５３（２）：１２３?１３２．［３２］ＴｈａｔｃｈｅｒＮ，ＣｈａｎｇＡ，ＰａｒｉｋｈＰ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｐｌｕｓｂｅｓｔｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅｃａｒｅｉｎｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ?ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅｓｔｕｄｙ（ＩｒｅｓｓａＳｕｒｖｉｖａｌＥｖａｌｕａｔｉｏｎｉｎＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ）［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００５，３６６（９４９６）：１５２７?１５３７．［３３］ＣｈａｎｇＡ，ＰａｒｉｋｈＰ，ＴｈｏｎｇｐｒａｓｅｒｔＳ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ（ＩＲＥＳＳＡ）ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｏｆＡｓｉａｎｏｒｉｇｉｎｗｉｔｈｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ?ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｓｕｂｓｅｔａｎａｌｙｓｉｓｆｒｏｍｔｈｅＩＳＥＬｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２００６，１（８）：８４７?８５５．［３４］ＫｉｍＥＳ，ＨｉｒｓｈＶ，ＭｏｋＴ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｄｏｃｅｔａｘｅｌｉｎｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＩＮＴＥＲＥＳＴ）：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｈａｓｅⅢｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００８，３７２（９６５２）：１８０９?１８１８．［３５］ＳｈｉＹ，ＺｈａｎｇＬ，ＬｉｕＸ，ｅｔａｌ．Ｉｃｏｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｇｅｆｉｔｉｎｉｂｉｎｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＩＣＯＧＥＮ）：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ?ｂｌｉｎｄｐｈａｓｅ３ｎｏｎ?ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１３，１４（１０）：９５３?９６１．［３６］ＺｈａｎｇＬ，ＭａＳ，ＳｏｎｇＸ，ｅｔａｌ．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｐｌａｃｅｂｏａｓｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｎｏｎ?ｓｍａｌｌ?ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＩＮＦＯＲＭ；Ｃ?ＴＯＮＧ０８０４）：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｄｏｕｂｌｅ?ｂｌｉｎｄｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１２，１３（５）：４６６?４７５．［３７］ＳｅｌｉｎｇｅｒＣＩ，ＲｏｇｅｒｓＴＭ，ＲｕｓｓｅｌｌＰＡ，ｅｔａｌ．ＴｅｓｔｉｎｇｆｏｒＡＬＫｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｉｎｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＭｏｄＰａｔｈｏｌ，２０１３，２６（１２）：１５４５?１５５３．［３８］ＹｉｎｇＪ，ＧｕｏＬ，ＱｉｕＴ，ｅｔａｌ．ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆａｎｏｖｅｌｆｕｌｌｙａｕｔｏｍａｔｅｄｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｓｓａｙｆｏｒｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＡＬＫｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｉｎｐｒｉｍａｒｙｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２０１３，２４（１０）：２５８９?２５９３．（收稿日期：２０１５?０７?２１）·读者·作者·编者·本刊“专题综论”栏目征稿启事２０余年来，发表了大量高质量的论文。以往该栏属特约组稿栏目，不接受自由投稿，旨在按照栏目的特定需要，有指向地选题，组织权威专家著文，提供广大读者参考。今为适应当前科技迅速发展的形势，提高本栏目的报道效率，特改变组稿方式，面向广大作者征稿。凡符合本刊“专题综论”栏目要求的来稿，均可为本刊接受，获得发表机会。“专题综论”专栏所刊出的文稿不同于一般综述，不能仅　　本刊“专题综论”栏目系高级述评类特色栏目，设栏的同时，结合自身以及国内外他人的工作和经验，有分析、有比较、有评论、有观点、有展望地写出具有导向性的评论性文章。这种论文的重要性和学术价值，毫不逊于原始论著，甚至过之。论文篇幅限制在５０００字以内，不附中、英文摘要和图表，参考文献应精选最主要者，限１２篇以内。文字力求简洁明了，通顺流畅。本刊编辑部限于客观报道最新进展，而是要求作者在综合最新科技进展