蛋白C、蛋白S的研究与应用

2023年11月24日发(作者：2010款雷克萨斯es350多少钱)

蛋白C、蛋白S的研究与应用

王宗奎李长清林方昭 肖小璞4

(中国医学科学院输血研究所，四川成都610081)

【摘要】蛋白C抗凝系统主要由蛋白C、蛋白S、蛋白C抑制物和血栓调节蛋白组成．蛋白C是

一种 维生素K依赖的血浆丝氨酸蛋白酶酶原，可以在凝血酶的作用下转化为活化的蛋白C；蛋白

S是一种 维生素K依赖的非酶性的血浆蛋白，它可以作为活化蛋白C的辅因子，使活化的蛋白C

发挥抗凝活 性；蛋白c和蛋白S的缺陷或缺乏，会引起深静脉血栓形成、弥散性血管内凝血等

疾病；蛋白c和 蛋白S的临床检测对血栓、肝病、紫癜、肿瘤等疾病有重要的指示意义。当前的

PC产品主要用来治

疗脓毒症、先天性蛋白c缺乏症等．

【关键词】蛋白C蛋白S

抗凝系统 活化的蛋白C

蛋白C(Protein

C，Pc)抗凝系统是机体内除肝素—抗凝血酶Ⅲ(Antithrombin一Ⅲ，AT-Ⅲ)外的

另

一重要抗凝系统，主要由Pc、蛋白S(Protein S，Ps)、蛋白C抑制物(Protein

C

Inhibitor，PCI)

和血栓调节蛋白(Thrombomodulin，TM)组成n’，对血液凝固和纤溶过程起着重要

的调节作用。Pc是 Pc系统的最主要的组成成分，是体内重要的抗凝因子，其抗凝活性占全血的

20％\"-30％，体外只要达 到0．2 g／mL即可引起明显的抗凝效应，直接影响凝血与抗凝血机制的平

lI

衡¨¨铂，而Pc发挥生理作用

又与PS密切相关，故本文综合有关资料对PC抗凝系统中的PC、Ps

做一介绍。

1．Pc、Ps的生化性质及结构

Pc是一种维生素K依赖的血浆丝氨酸蛋白酶酶原，主要在肝脏中合成，肾脏、睾丸中也可以

合

成一部分(分别为肝脏的35％和22％)，在血浆中的含量为2一--6mg／L，含糖量25％，等电点4．4\"-

\'4．8， 半寿期为10小时。临床多以占正常血浆PC浓度的百分数来衡量PC的水平，健康成人的下

限为65％～ 75％，上限为124％--一165％，成人Pc的浓度与性别无明显关系。妇女在妊娠期间无明显

改变，新生儿明 显比成人低，只有成人的27％ 。

成熟的PC由419个氨基酸组成，相对分子质量为62KD，由21kD的轻链和41kD的重链

通过 Cysl41和Cys277间的二硫键相连。轻链含155个氨基酸残基和1个糖侧链，其氨基酸残

基含10个 Y一羧基谷氨酸残基；重链含260个氨基酸残基和3个糖侧链，具有丝氨酸蛋白酶活性

区域。成熟的 Pc在结构上分成3个区域：(1)N端的Y一羧基谷氨酸区域，含lO个y一羧基

谷氨酸，该区域是Pc 结合钙离子所必需的；(2)2个表皮生长因子(Epidermal

Growth

Factor，EGF)同源区域，是凝血 酶—TM复合物激活Pc所必需的；(3)C端的丝氨酸蛋白酶区域是

PC的活性区域旧¨41。

PS是一种在肝脏中合成的维生素K依赖的非酶性的血浆糖蛋白，是活化的

PC(Activated C，APC)抗凝的重要的辅因子，含糖量7．8％，等电点5．O’5．5，相对分子

Protein

质量75KD。它以两 种形式存在与血浆，游离PS(PS-F)和与补体相结合的PS(PS-C。bBP)，血浆含量

30．9±3．9m【g／L，其中 PS—F约占40％，通常认为只有PS-F才具有抗凝活性旧¨副埔1。

Ps为单链蛋白，由634个氨基酸组成，内部含有多个二硫键，成熟PS有一个谷氨酸区(含

10 个谷氨酸残基)，一个凝血酶敏感区和4个EGF区。PS的EGF和谷氨酸残基区与其他的维

生素K依 赖的凝血因子的同源性很小IH[3]。

2．Pc的激活及其生理功能 Pc在血浆中以无生理活性的酶原形式存在。凝血酶是生理状态下惟一

的能将大量的Pc转化为

APC的丝氨酸蛋白酶b¨副，内皮细胞表面有TM存在，TM与凝血酶形成凝血酶一血栓调节蛋

白

(Thrombin-Thrombomodulin，T—TM)复合物，该复合物抑制凝血酶的凝血活性，使凝血酶活化凝

血因 子V((Factor V，FV)、凝血因子vm(FactorⅧ，FⅧ)、血小板、内皮细胞及聚集纤维蛋白原

等能力

丧失。卜TM复合物作用于Pc重链N端的精12一异亮13氨基酸肽键，水解下一个12个氨

基酸片段的小 肽，从而使Pc激活为APC。T-TM复合物激活Pc的速率比单独的凝血酶要快至少

1000倍以上埔Ⅲ川。

在体外，Pc可以被美洲铜头腹蛇(Agkistrodon contoririx)蛇毒中Pc激活剂(商品名

protac) 所激活瞪J。Protac不像凝血酶那样使PC重链N端水解掉一个12肽后激活Pc，受

Protac活化的Pc 未发生一级结构的改变，可能是通过与Pc形成一种复合物(Stoichiometric

Complex)而使Pc活化 成为APC‘¨。

APC的重链含丝氨酸，轻链含10个Y一羧基谷氨酸和两个EGF同源区，大量资料表明，APC

的活 性中心位于重链近C端的丝氨酸区域。FV和FⅧ被激活为双链结构的活化的FV(FV a)和

活化的F Ⅷ(FVla)，APC能在Ca2+、Ps与磷脂的参与下，发挥其蛋白水解酶的作用，水解FVa

和FⅧa的重 链，从而灭活FVa和FVma ；APC通过其酰胺酶活性，作用于血小板表面的FVa，

增强AT一Ⅲ与凝 血酶的结合，破坏血小板的活性，从而减慢内源性的血凝速度Ⅲ哺¨m1；APC能

促使内皮细胞释放纤

溶酶原活化剂(PA)，并灭活内皮细胞和血小板释放的纤溶酶原活化剂抑制物

(PAI)，从而促进纤溶酶

原激活，激活纤溶系统，引起纤维蛋白降解的增多，因此有抗凝血和促纤溶的作用u儿引“训u¨；此

外， APc还具有抗细胞凋亡、抗炎和免疫调节作用。

3．Pc、Ps的检测方法及检测的临床意义 目前，Pc、Ps的检测一般可分为两大类：一类是对其抗原

即含量的检测(Pc：Ag、PS：Ag)，另

一类是对其活性的检测(Pc：Ac、PS：Ac)。PC：Ag、Ps：Ag可以用火箭电泳法、放射免疫分析法和双

抗夹心酶联免疫吸附试验法(ELISA)等对Pc、Ps的抗原进行定量分析n 1副。火箭电泳法特异性

差、

敏感性低、且受抗血清制备规模的限制，因而有很大的局限性；放射免疫分析法需特殊仪

器，一般 实验室难以进行。因此一般采用特异性较高、较为简便的ELISA法测其含量u引。PC：

AC的测定可以 用活化部分凝血活酶时间(APlvr)法和发色底物法(CsA)。APTT法结果的判定往往以

检验人员的经验 而定，直接影响其准确性和重复性。CSA则因采用较特异性的发色底物，使操作

简便易行，结果准 确且重复性好¨引u副。许多获得性Pc缺乏症中PC：Ag和PC：AC的变化是平

行的，故大多疾病中测定 PC：Ag及PC：AC具有基本相同的临床意义，一般采用ELISA法或发色底

物法检测PC：Ag或PC：ACⅢ。 世界卫生组织(World Orgnization，删O)推荐的Pc检测方

Health

法为CSA。

Pc、PS的缺乏会紊乱凝血与抗凝机制及纤溶系统的平衡，从而引发血栓性疾病，如深静脉血栓形

成(DVT)等；而许多常见疾病，如肝病、肾病、心脑血管疾病等，都会影响血液中Pc、Ps的含量和

／ 或活性，因此测定血浆中PC、PS对上述等疾病的预防诊断、观察病情及判断预后都有重要价值¨别

‘’ 3．1血栓性疾病 先天性的Pc、Ps缺乏患者容易引发血栓形成性疾病，如DVT、

DIC、暴发性紫

癜等，因此测定Pc、Ps含量和／或活性，诊断Pc、Ps缺乏患者，对其进行监控治疗即可很好的预

防 和控制血栓性疾病的形成。

3．2心脑血管疾病 在心脑血管疾病患者中，如心梗塞，脑梗塞等，Pc、Ps的含量及活性随疾

病 的严重程度呈线性变化，但到底是Pc、Ps水平的变化引发了心脑血管疾病还是心脑血管疾病的

发生 引起了Pc、Ps的变化，目前机理尚不清楚。但检测心脑血管疾病患者血浆中Pc、PS含量及

活性的 变化，对研究心脑血管疾病尤其是血栓性心脑血管疾病的发病机理和诊断治疗、病情监控

都有重要 意义㈨n钉Ⅱ。1。

3．3肝脏疾病 肝硬化和肝癌患者止凝血功能的异常与肝功能受损的程度密切相关。因为Pc、Ps

都是在肝脏中合成的维生素K依赖性蛋白，因此当肝功能受损时，Pc、Ps的含量和活性也会随之

降 低，故可以将血浆Pc、PS含量和／或活性降低的程度作为肝功能受损程度的一个重要指标n引。

3．4肾脏疾病 有人报道，肾病综合征患者Pc含量高于正常对照组，PS含量则低于正常对照

组； 慢性肾功能不全和晚期尿毒症患者Pc含量明显降低；慢性肾炎患者的Pc活性明显增强，

且随疾病 严重程度呈线性增长。因此，有关肾病患者的Pc、Ps的变化水平情况十分复杂，有待于

进一步的研 究，并将对临床中有关肾病的发病机理、诊断治疗等产生重要影响n们删。

3．5

口服华法令治疗 华法令是香素豆类药物，是临床上常用的口服抗凝药，它发挥抗凝作用主

要是通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成，如FII、FⅦ、FIX、FX等，减少凝血酶激活物的

形 成，从而达到抗凝的效果，但由于Pc、Ps也是维生素K依赖性蛋白，因此华法令也会抑制

PC、PS 的合成。有报道表明，口服华法令患者血浆中Pc、PS含量及活性均比正常对照组明显降

低。口服华 法令有引起出血及出血性皮肤坏死的危险，而口服华法令引起的出血和出血性皮肤坏

死与Pc、PS缺 乏有关，因此Pc、Ps检测对华法令的临床应用有指导意义幢¨。

3．6癌症 肝癌患者中PC、Ps含量及活性明显降低，主要原因是肝脏受损，从而使Pc、PS

合成 减少，且血液高凝状态，从而促使Pc活化，消耗增多。而肺癌和肾脏肿瘤患者中Pc、Ps

含量比正

常对照组高，肺癌患者中含量升高可能是由于机体为了保持凝血一抗凝平衡的一种代偿性反

应所致，

而肾脏肿瘤患者中含量升高可能与肾功能改变有关。所以，Pc、PS检测可以为肝癌、肺

癌、肾脏肿 瘤等肿瘤诊断提供重要的信息磁1。

4．缺乏症及其病理

4．1

Pc缺乏症

在正常人群中Pc缺乏症约占0．33％，在血栓病患者中为5％-15％，大部分Pc缺乏症患者无临

床 表现症状∞1。根据由于先天性或者后天性原因导致Pc含量减少或活性降低，引起Pc绝对或

相对缺 乏，可将其分为：遗传性Pc缺乏症和获得性Pc缺乏症川。

4．1．1遗传性PC缺乏症 遗传性Pc缺乏症分为纯合型和杂合型。严重的遗传性Pc缺乏症通常为

纯合型，纯合型主要表

现出暴发性紫癜、弥散性血管内凝血(DIC)、出血性皮肤坏死等，纯合型是新生儿暴发性紫癜的常．见

病因，通常在出生的后几个小时或几天内发病，血浆Pc活性低于正常人的5％或不能检出，患儿

多 在l～2个月内死亡。纯合型的患病率很低，约为百万分之二。大部分杂合型Pc缺乏症患者

的Pc活 性约为正常人的50％，通常并不表现出临床症状，但晚期会出现凝血并发症，以反复性的

静脉血栓 形成为主要表现。杂合型的发病率约为O．3％n¨2¨2引。

4．1．2获得性蛋白C缺乏症 肝硬化等严重的肝脏疾病、维生素K缺乏或者服用抗维生素K药物等

的患者，由于Pc合成减少，

导致Pc水平下降；在DIC、DVT或者手术后，PC可能会出现活化障碍；在白血病等患者中，Pc

含量 明显降低n¨剡‘∞1㈨。

4．2

Ps缺乏症

PS缺乏在人群中的发生频率仍未知，但家族研究提示PS缺乏相关的静脉血栓形成与Pc

缺乏 相似。Ps是APC抗凝活性的重要辅因子，因此，PS缺乏会导致APC抗凝活性的降低，从而

有发生血 栓等疾病的危险。PS缺乏症以常染色体显性方式遗传，在遗传性血栓病中约为2％一

8％。根据PS在血

浆中的状态，可以将Ps缺乏症分为三种类型：I型为PS数量缺乏，即血浆中总PS与PS—F

含量下

降、且抗凝活性降低；Ⅱa型，Ps—F含量与活性下降，而总PS浓度正常；IIb型，总

Ps与Ps—F浓 度正常、但抗凝血活性低下，这种类型非常少见啪’。

4．3

Fv

Leiden突变引起的抗APc APC单独的抗凝活性极低，只有在Ps和Fv等的辅助下其抗

凝活性才可有效表达。目前，PS作

为APc抗凝活性辅因子的机制还不完全清楚，通常的解释为：APc必须在膜表面才能发挥其抗凝

活 性，而高亲和力的膜反应需要PS及磷脂和Ca2+的参加油1，而Fv作为APC的辅因子的作用

机理尚不 明朗。1993年，Dahlback等人首次报道了抗APC(Activated

Protain C

Resistance，

APCR)，并认

为是引起静脉血栓病最常见的病因啪1。

大量的研究表明，APCR患者FV基因第1691位核苷酸发生点突变(G--C)，从而生成一种

281

正常FVa分子的Ar9506处为APC断裂点之Leiden)。

Ar9506-*GLn置换的异常FV分子(FV

一， 因而使FVa活性大大降低。FVa的APC断裂点位于FVa重链kr9306、Ar9506、Ar9679

处。若没 有Ar9506，Ar9306也可以断裂使FVa灭活。Ar9679处断裂时对FVa灭活不太重

要。正常FVa灭 活通过两个同时进行的反应：快反应和慢反应。快反应通过先断裂Ar9506，再

断裂Ar9306而使FVa 活过程类似于正Leiden灭

灭活，慢反应通过Ar9306断裂而实现。FVa

常FVa灭活的慢反应。由 于FVLeiden突变后，APC对其灭活很慢，且FVa Leiden凝血活性

并未改变，但作为APC辅助因 子的活性降低，因而导致血液高凝状态及血栓形成Ⅱ¨牌¨矧m1。

FVLeiden等位基因频率在世界各地有所不同，在欧美国家人群中约为3％-7％，在DVT患者

中 占20％-60％，FVLeiden导致的APCR高达95％以上。因此，在欧美国家，FVLeiden导致的

APCR是 静脉血栓形成的最高危因素㈨。然而在非洲、南亚、东南亚及东亚，FV Leiden极为罕

见，APCR更 是很少检出。中国大陆、台湾、香港等地的学者研究发现，中国人群中，FV Leiden及

其导致的APCR 发生率极低，在DVT患者中只有不到2％，绝大部分DVT都是由Pc、Ps等的

缺乏引起的(50％以

‘．、【I町【格儿筠】【37】【麓】

5．Pc、Ps的分离纯化 Pc分离纯化在早期主要是：首先用钡盐特异性吸附新鲜冷冻血浆中的维生素K

依赖性的蛋白质，

然后用硫酸铵分级沉淀盐析，浓缩目的蛋白，然后经过DEAE-Sephadex A-50层析，再经过制备性

聚 丙烯酰胺凝胶电泳纯化Pc。随着研究的不断进行，PC分离纯化技术也不断完善，如用DEAE-

Sepharose A-50代替钡盐吸附新鲜冷冻血浆中的维生素K依赖性蛋白质，用两步DEAE-

Sepharose

FF代替

DEAE-Sepharose

A-50进行分离纯化，最后用Heparin-Sepharose

CL-6B．亲和层析进一步纯化

Pc恻 Ⅲ】。这种纯物理化学方法分离纯化得到的Pc纯度和产率都比较低，而且对原料血浆造成极

大 浪费，无法应用于大规模生产制备。

随着单克隆抗体技术的出现，应用免疫亲和层析(IAC)纯化Pc也越来越受到青睐。由于作为

亲 和配基的单克隆抗体直接针对PC轻链上的Y一羧基谷氨酸区域，特异性强，因此纯化得到的

Pc纯度 和回收率都非常高，而且对血浆原料浪费少，可以实现规模化生产。美国Baxter公司Pc

上市产品 Ceprotin即是采用该方法制备。但是，现在应用的都是鼠源性单克隆抗体，在操作过程

中，不可避 免的会出现该单克隆抗体的脱落，污染目的蛋白，造成免疫原性；而且单克隆抗体制备

比较困难， 重复利用率比较低，因此应用IAC纯化Pc成本太高m1。

最新报道，利用Pc分子表面组氨酸残基的特点，通过固相化的金属螯合亲和层析(IMAc)从生

产血液制品过程中产生的废弃物Cohn组分沉淀中分离纯化PcH3l。利用该方法得到的Pc纯度和回

收 率都较高，而且原料廉价，有可能大规模生产制备，值得进一步探索。

Ps由于与Pc理化性质相近，因此其分离纯化方法与Pc相似。现在一般都用IAC纯化Ps，

但到 目前为止，尚无PS产品面市。

6．Pc产品的临床应用 近年来，人们逐渐认识到Pc的治疗价值，对Pc药物的开发研究也日益增

多。到目前为止，共

有三种Pc产品上市，应用于临床。

2001年，美国食品和药品管理局(Food Administration，FDA)批准Eli-Lilly公

and

Drug

司 的活化的Pc产品Drotrecogin alfa(activated)上市销售，商品名为Xigris。2002年8月

22日， Agency，翻EA)也批准该产品在欧盟成员国上市。

欧洲药品局(European

Medicines

Human Protein

Activated

C，rhAPC)，Xigris为基 因重组人APC(Recombinant 其氨基酸序列与

人血浆来源的 APC相同，但糖基化结构有某些差别。该药主要用于治疗严重脓毒症(伴发急性器官

功能障碍)且有 高死亡危险的成年患者(APACHE

II and Chronic

score≥25，Acute

Physiology

Health

Evaluation

II，APACHE

II)，以降低死亡率；但并不适应于仅有严重脓毒症只有较低死亡危险的成年患者(APAC}IE

II

score<25)，也不适用于儿童患剖矧。但在近期的I临床应用中发现该药有增加患者发生严重出血

(使用Xigris治疗的20人中有7人严重出血，35％，而未使用Xigris治疗的53人中只有2

人严重 出血，3．8％)并导致死亡的危险。2009年2月，美国FDA发布有关Xgris安全审查的早

期公告，调 查其出血事件，估计会在几个月内完成m’。

2001年7月16日，EM队批准Baxter公司Pc浓缩物Ceprotin在其成员国上市，2007年3月

30日，FDA也批准该药在美国上市。该产品是利用鼠源单克隆抗体的IAC从人血浆中直接分离纯

化

PC制成。该药主要用来预防和治疗严重的先天性Pc缺乏症患者的静脉血栓、暴发性紫癜及香

素豆 类药物引起的皮肤坏死；如果严重的Pc缺乏患者有如下一种或多种情况，也可用Ceprotin

来进行

短期预防：①手术前②在香素豆类药物治疗的起始阶段③当单独的香素豆类药物治疗效果

不明显的 时候④当香素豆类药物治疗不可行的时候m1。

此外，法国血液制品实验室(LFB)的Pc浓缩物Protexel 2007年也在法国上市。该药品也是

主 要用来预防、治疗先天性PC缺乏患者的静脉血栓、暴发性紫癜及替代治疗等m1。

在临床应用程中，PC浓缩物Ceprotin和Protexel都只有偶发出血事件，而没有像基因重

组产 品Xigris那样的严重出血并导致死亡的事件。因此，虽然血源性的Pc产品由于原材料有

限，远不 能满足临床的需要，进行rhPc的开发研究成为人们关注的热点，但由于rhPc的结构功

能等并不完 全与血源性Pc相同，且rhPC还存在潜在危险，因此，可以预见rhPC完全取代血

源性Pc几乎是不

可能的。随着临床实验的进一步进行，Pc在感染性疾病，特别是严重感染中的治

疗作用正日益受到

关注，临床应用范围必将越来越广。

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