重组人源化抗白介素-6受体单克隆抗体对类风湿关节炎临床疗效及骨代谢的

2023年12月30日发(作者：北汽幻速s3七座suv报价)

《中国医学创新》第20卷 第26期（总第632期）2023年9月　　论　　著 Lunzhu

重组人源化抗白介素-6受体单克隆抗体*对类风湿关节炎临床疗效及骨代谢的影响葛洪亮①　谢洁②　柳毓文①　胡建康①【摘要】　目的：探讨重组人源化抗白介素-6受体单克隆抗体对类风湿关节炎（RA）临床疗效及骨代　　谢的影响。方法：选取2019年8月—2022年3月于萍乡市人民医院就诊并确诊RA患者60例，按随机数字表法将患者分为治疗组和对照组，各30例。治疗组采用重组人源化抗白介素-6受体单克隆抗体+甲氨蝶呤+稳定剂量泼尼松治疗，对照组采用甲氨蝶呤+稳定剂量泼尼松治疗。于治疗前和治疗3、6个月检测两组患者机体的C反应蛋白、类风湿因子、血沉、骨钙素（OC）、骨密度，评估两组患者的视觉模拟评分法（VAS）评分、Sharp评分及安全性。结果：两组治疗3、6个月的C反应蛋白、类风湿因子、血沉、VAS评分均明显低于治疗前（P<0.05），且治疗组治疗3、6个月上述指标均明显低于对照组（P<0.05）。两组治疗3、6个月的OC均高于治疗前（P<0.05），且治疗组治疗3、6个月OC均高于对；两组治疗前后股骨颈骨密度组间和组内比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组治照组（P<0.05），且治疗组治疗3、6个月的Sharp评分均低于对照组疗3、6个月的Sharp评分均低于治疗前（P<0.05）（P<0.05）。治疗组不良事件发生率虽高于对照组，但两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：重组人源化抗白介素-6受体单克隆抗体可有效降低RA患者的C反应蛋白、类风湿因子及血沉水平，缓解其疼痛，升高OC，降低Sharp评分，且不会增加不良事件的发生，安全性较高。【关键词】　　　重组人源化抗白介素-6受体单克隆抗体　类风湿关节炎　骨代谢　　Effect of Recombinant Humanized Anti IL-6R Monoclonal Antibody on Clinical Efficacy and

Bone Metabolism in Rheumatoid Arthritis/GE Hongliang, XIE Jie, LIU Yuwen, HU Jiankang. //Medical

Innovation of China, 2023, 20(26): 019-023　　[Abstract]　Objective: To investigate the effect of Recombinant Humanized Anti IL-6R Monoclonal

Antibody on the clinical efficacy and bone metabolism in rheumatoid arthritis (RA). Method: A total of 60 patients

diagnosed with RA in Pingxiang People\'s Hospital from August 2019 to March 2022 were selected and divided

into treatment group and control group according to random number table method, with 30 patients in each group.

*基金项目：萍乡市科技计划培育类项目（2019PY025）①江西省萍乡市人民医院　江西　萍乡　337000①江西省萍乡市第三人民医院通信作者：葛洪亮[14]刘彦，区文欢，揭牧夫，等.基于3D打印的SchatzkerⅤ、Ⅵ型胫骨平台骨折微创手术与传统切开复位内固定术的效果比较[J].广东医学，2020，41（4）：358-364.[15]王思哲，高坤范，徐禛禛，等.3D打印辅助传统钢板内固定治疗复杂胫骨平台骨折[J].中国组织工程研究，2022，26（18）：2823-2827.[16]卢斌，王爱国，马富强，等.应用3D打印技术辅助双平面截骨治疗SchatzkerⅣ型胫骨平台骨折畸形愈合[J].中华创伤骨科杂志，2020，22（5）：427-431.[17]何国文，胡栢均，高大伟，等.3D打印术前规划联合双反牵引装置治疗SchatzkerⅤ、Ⅵ型胫骨平台骨折[J].中国组织Medical Innovation of China Vol.20, No.26 September, 2023工程研究，2022，26（36）：5764-5769.[18]焦竞，黄玉成，肖飞，等.3D打印截骨导板结合“栅栏”螺钉技术治疗涉及外后髁塌陷的胫骨平台骨折[J].中华骨科杂志，2022，42（18）：1204-1211.[19]徐涛，余兆仲，龚剑斌，等.3D打印技术在复杂性胫骨平台骨折的应用效果观察[J].江西中医药大学学报，2020，32（3）：47-50.[20]郑均炬，林洲，陈嘉如，等.3D打印技术在Schazker Ⅵ型胫骨平台骨折中的临床应用[J].温州医科大学学报，2020，50（7）：578-581，584.（收稿日期：2023-07-06）　（本文编辑：张爽）Copyright?博看网. All Rights Reserved.

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《中国医学创新》第20卷 第26期（总第632期）2023年9月论　　著 Lunzhu　　The treatment group was treated with Recombinant Humanized Anti IL-6R Monoclonal Antibody + Methotrexate

+ stable dose Prednisone, while the control group was treated with Methotrexate + stable dose Prednisone. The C

reactive protein, rheumatoid factor, erythrocyte sediment, osteocalcin (OC) and bone mineral density of the two

groups were detected before treatment and 3 and 6 months after treatment, visual analogue scale (VAS) score, Sharp

score and safety of the two groups were evaluated. Result: After 3 and 6 months of treatment, the C reactive protein,

rheumatoid factor, erythrocyte sedimentation rate and VAS scores in two groups were significantly lower than those

before treatment (P<0.05), and the above indexes in the treatment group were significantly lower than those in the

control group (P<0.05). The OC of 3 and 6 months after treatment in both groups were higher than those before

treatment (P<0.05), and the OC of 3 and 6 months after treatment in the treatment group were higher than those of

control group (P<0.05). There were no significant differences in femoral neck bone mineral density before and after

treatment between the two groups and within two groups (P>0.05). Sharp scores of 3 and 6 months after treatment in

the two groups were lower than those before treatment (P<0.05), and Sharp scores of 3 and 6 months after treatment

in the treatment group were lower than those in the control group (P<0.05). The incidence of adverse events in the

treatment group was higher than that in the control group, but there was no significant difference between the two

groups (P>0.05). Conclusion: Recombinant Humanized Anti IL-6R Monoclonal Antibody can effectively reduce the

levels of C reactive protein, rheumatoid factor and erythrocyte sink in RA patients, relieve their pain, increase OC,

reduce Sharp score, and do not increase the occurrence of adverse events, with high safety.　　[Key words]　Recombinant Humanized Anti IL-6R Monoclonal Antibody　Rheumatoid arthritis　Bone

metabolism　　First-author\'s address: Pingxiang People\'s Hospital, Jiangxi Province, Pingxiang 337000, China　　doi：10.3969/.1674-4985.2023.26.005

　　类风湿关节炎（RA）是一种全身性自身免疫性疾病，以对称性多关节受累和慢性侵蚀性关节炎为主要临床特征，其病机尚不清楚。RA主要表现为关节周围和全身骨质侵蚀和骨质疏松，随着疾病进展，可能导致骨折[1]。临床治疗一般采用糖皮质激素和免疫抑制剂，糖皮质激素治疗会导致骨质疏松，影响RA患者的生活质量[2]。骨代谢指标的变化通常先于全身性骨质疏松和局部关节畸形的发生。阐明骨代谢指标变化的机制对预防和减轻骨丢失至关重要[3]。肿瘤坏死因子抑制剂对传统抗风湿药物疗效差的RA患者有显著疗效，但仍有30%左右的患者因疗效差、耐药或不良反应而终止治疗[4]。白细胞介素-6（IL-6）是一种关键的促炎因子，在患者的血液和关节滑液中高度表达。其在激活免疫系统、破坏关节软骨和全身症状中发挥重要作用，特异性地结合可溶性IL-6受体以阻断信号转导，从而抑制IL-6活性[5]。重组人源化抗IL-6受体单克隆抗体是一种重要的生物制剂。与传统类风湿药相比，其可直接影响疾病相关炎症因子。从而快速有效地缓解患者的临床症状，抑制关节结构的破坏[6]。本研究通过观察重组人源化抗IL-6受体单克隆抗体治疗RA的临床效果及对骨代谢的影响，为RA的治疗提供越来越积极的手段。- 20 -1　资料与方法1.1　一般资料　　选取2019年8月—2022年3月于萍乡市人民医院就诊并确诊RA患者60例。纳入标准：（1）18岁≤年龄≤70岁；（2）筛选期肿胀关节数≥6个（基于66个关节计数）和压痛关节计数≥6个（基于68个关节计数）；如同一关节既有肿胀又有压痛，则此关节同时纳入肿胀关节和压痛关节计数（人工关节除外）；（3）筛选期C反应蛋白≥4 mg/L或血沉≥

28 mm/h。排除标准：（1）既往病史或现病史中有RA外的炎性关节疾病，伴RA继发干燥综合征；（2）存在其他系统性自身免疫性疾病；（3）存在未经控制的疾病状态。按随机数字表法将所有患者分为治疗组和对照组，各30例，本研究经医院医学伦理委员会批准。1.2　方法　　治疗组采用重组人源化抗白介素-6受体单克隆抗体+甲氨蝶呤+稳定剂量泼尼松。重组人源化抗白介素-6受体单克隆抗体注射液（生产厂家：北京伟德杰生物科技有限公司，生产批号：206Mab/20220402或206MabF20220402或B2110B01，规格：每支60 mg/3 mL），静脉滴注60~90 min，每4周给药一次，按照体重计算用药量。甲氨蝶呤Copyright?博看网. All Rights Reserved.

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（生产厂家：上海上药信谊药厂有限公司，批准文定期检查血常规、肝肾功能、自身及抗结核抗体、乙肝病毒5项等并记录不良事件发生情况，以观察号：国药准字H31020644，规格：2.5 mg）口服，一次5 mg，1次/d，每周1、2次。泼尼松（生产厂家：用药安全性。1.4　统计学处理浙江仙琚制药股份有限公司，批准文号：国药准字H33021207，规格：5 mg），口服，一次5 mg，10 mg/d。　　采用SPSS 22.0统计软件分析。计量资料采用-对照组采用甲氨蝶呤+稳定剂量泼尼松，甲氨蝶呤（x±s）表示，组间比较用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，采和泼尼松用法用量同治疗组。用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。1.3　观察指标与评价标准2　结果　　（1）分别抽取两组患者清晨空腹肘正中静脉血2.1　两组一般资料比较5 mL，高速离心后取上清液，置于-20 ℃冰箱中保　　两组一般资料比较，差异均无统计学意义存待测，于治疗前和治疗3、6个月比较C反应蛋，具有可比性，见表1。白（采用定量法）、类风湿因子（采用胶乳凝集试（P>0.05）验）、血沉（采用魏氏法）、视觉模拟评分法（VAS）评分（采用0~10分目视模拟标尺法）。（2）分别于治疗前和治疗3、6个月，采用放免法测量骨钙素（OC）、采用BMD-A1超声骨密度检测仪测量两组患者股骨颈的骨密度。（3）于治疗前和治疗3、6个月拍摄双手腕数值化X线片，由经验丰富的放射科医师用改良Sharp评分标准盲法计算Sharp总组别治疗组（n=30）对照组（n=30）字2/t值P值表1　两组一般资料比较女/男（例）22/824/60.3700.542[岁，（-x±s）]53.12±10.0653.14±10.090.0080.990平均发病年龄[个月，（-x±s）]30.19±10.0731.02±10.110.3190.750平均病程2.2　两组C反应蛋白、类风湿因子、血沉、VAS评评分，评价部位包括患者双手腕，关节间隙狭窄评分比较分共包括15个区域（手近侧指间+掌指+3~5腕掌　　治疗前，两组C反应蛋白、类风湿因子、血沉、+多角骨-舟骨+头状骨-舟骨+桡舟关节），每VAS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗3、6个月，两组C反应蛋白、类风湿因子、个区域评分0~4分；骨侵蚀评分包括16个区域（手血沉、VAS评分均明显低于治疗前（P<0.05），且近侧指间关节+掌指关节第1掌骨基底部+舟骨+月骨+多角骨+尺桡骨远端），每个区域评分0~5分。治疗组治疗3、6个月上述指标均明显低于对照组。见表2。Sharp评分为上述两项评分之和。（4）安全性评价：（P<0.05）表2　两组C反应蛋白、类风湿因子、血沉、VAS评分比较（-x±s）组别治疗组（n=30）对照组（n=30）t值P值组别治疗组（n=30）对照组（n=30）t值P值C反应蛋白（mg/L）治疗前18.92±2.0618.91±2.070.0190.990治疗3个月10.07±2.16 9.356<0.001血沉（mm/h）治疗前22.12±5.1422.13±5.180.0080.990治疗3个月16.26±3.09*19.05±3.17* 3.452<0.001治疗6个月12.16±3.02*15.29±3.18* 3.909<0.001治疗前8.25±2.068.27±2.140.0370.970*类风湿因子（IU/mL）治疗6个月 6.18±1.04 9.104<0.001*治疗前162.25±10.06163.19±10.140.3600.720治疗3个月130.29±10.06 7.677<0.001VAS评分（分）治疗3个月4.29±1.22*6.22±1.16* 6.279<0.001*治疗6个月121.16±10.17*141.19±10.22* 7.609<0.00115.24±2.12*10.09±2.11*150.29±10.12*治疗6个月2.04±0.11*4.28±1.06*11.513<0.001　　*与本组治疗前比较，P<0.05。2.3　两组骨代谢指标比较　　两组治疗前OC比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组治疗3、6个月OC均高于治疗前（P<0.05），且治疗组治疗3、6个月OC均高于对照Medical Innovation of China Vol.20, No.26 September, 2023组（P<0.05），但两组治疗前后股骨颈骨密度组间和组内比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。2.4　两组Sharp评分比较　　治疗前，两组Sharp评分比较，差异无统计- 21 -Copyright?博看网. All Rights Reserved.

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学意义（P>0.05）；两组治疗3、6个月Sharp评分均低于治疗前（P<0.05），且治疗组治疗3、6个OC（ng/mL）治疗前22.39±5.1722.40±5.180.0070.990治疗3个月28.39±3.17*25.19±3.16* 3.916<0.001月的Sharp评分均低于对照组（P<0.05）。见表4。表3　两组OC、股骨颈骨密度比较（-x±s）组别治疗组（n=30）对照组（n=30）t值P值股骨颈骨密度（g/cm2）治疗6个月32.18±3.09*29.06±3.12* 3.892<0.001治疗前0.72±0.130.72±0.190.0001.000治疗3个月0.72±0.210.72±0.140.0001.000治疗6个月0.72±0.160.72±0.130.0001.000　　*与本组治疗前比较，P<0.05。表4　两组Sharp评分比较[分，（-x±s）]组别治疗组（n=30）对照组（n=30）t值P值治疗前22.19±5.1623.12±5.080.7030.480治疗3个月18.06±2.18 3.817<0.001*治疗6个月12.07±3.24*15.18±3.09* 3.805<0.00120.16±2.09*2.5　两组安全性比较　　两组均未发生视力下降、肝功能损害、呼吸道感染、急性肠炎。治疗组不良事件发生率虽高于对照组，但两组比较差异无统计学意义（字2=2.450，，见表5。P=0.117）　　*与本组治疗前比较，P<0.05。表5　两组安全性比较组别治疗组（n=30）对照组（n=30）注射部位反应（例）42白细胞下降（例）20失眠（例）22下肢麻木（例）10合计[例（%）]9（30.00）4（13.33）3　讨论　　C反应蛋白不仅是一种急性期反应蛋白，也是一种免疫调节因子。当许多疾病发生时，如组织受损、癌变、心血管梗死和感染等，其水平会上升，并能与淋巴细胞表面的C反应蛋白受体结合[7]。因此，在炎症反应期间其水平也会升高。C反应蛋白不受红白细胞、血脂和年龄等的影响，可作为感染的良好诊断指标[8]。类风湿因子最初用于RA的诊断，但在癌症、系统性红斑狼疮等疾病的存在下，类风湿因子的水平也会增加，因此将类风湿因子水平作为诊断RA的唯一标准，很容易出现误诊，从而延误病情，错过最佳治疗时机[9]。血沉升高表明机体或组织处于病理状态，此指标被广泛用于一些癌症、炎症、感染等疾病活动度的鉴别诊断[10]。本研究中，治疗前两组C反应蛋白、类风湿因子、血沉、VAS评分中差异不大；治疗3、6个月，两组C反应蛋白、类风湿因子、血沉、VAS评分均明显低于治疗前（P<0.05），且治疗组治疗3、6个月上述指标均明显低于对照组（P<0.05），提示重组人源化抗白介素-6受体单克隆抗体可有效降低了C反应蛋白、类风湿因子及血沉水平，缓解疼痛。　　RA因成骨细胞功能受损，致局部新骨形成缺陷。当前认为Wnt信号通路在发病机制中起着重要作用，即RA-κB受体激活因子（RANK）及其配- 22 -体（RANKL）系统。股骨颈骨密度主要由成骨细胞合成，是RANKL的阻断受体，可阻断其与RANK结合，抑制破骨细胞增殖。影响体内破骨细胞激活的大多数调控都汇聚到RANK和RANKL途径。RANKL/RANK系统在RA骨质破坏中起着非常重要的作用[11]。OC是最丰富的骨非胶原蛋白，由成骨和肥大细胞合成。其作用尚未完全确定。OC水平可间接反映成骨细胞活性，反映骨代谢状况。OC广泛用于骨疾病的临床诊断。国内研究发现，RA患者血清OC水平可反映患者的病情进展[12]。　　研究表明，RA与炎症细胞浸润和滑膜血管增生有关，其中炎症细胞释放的IL-6可致滑膜细胞和关节周围结构受损。在RA患者中，中性粒细胞分泌蛋白水解酶并产生活性自由基，导致关节损伤，而IL-6则与其膜受体结合，使其发挥作用[13]。本研究中，治疗组患者在使用重组人源化抗白介素-6受体单克隆抗体后，股骨颈骨密度未改善，很可能与治疗时间太短有关。　　Sharp评分作为评价RA病情和关节破坏的重要指标，受临床医生和科研的重视，Grosse等[14]纳入108例RA患者，Sharp评分由两个或三个不知情的读者评估（以防不一致），对6个双侧关节的侵蚀进行评分，采用四点量表计算Sharp评分。结果Pearson相关性良好（r=0.68，P<0.05），Sharp评Medical Innovation of China Vol.20, No.26 September, 2023Copyright?博看网. All Rights Reserved.

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分似乎是评估RA侵蚀性损伤的有价值工具。在本研究中，治疗组治疗3、6个月的Sharp评分均低于对照组（P<0.05），文献[15]评估了90例RA患者在104周内接受连续或剂量调整英夫利昔单抗治疗的临床反应和影像学结果。在放射学评估中，Sharp评分的平均变化也显著降低。药物安全性方面，本研究显示治疗组的主要不良事件为4例注射部位局部反应，局部反应均较轻，无需处理和停药。笔者认为失眠可能与使用的药物无关，继续用药不良事件在治疗期间自行消退，白细胞降低为一过性的。　　原因分析，重组人源化抗白介素-6受体单克隆抗体治疗后，可在体内快速与IL-6结合，使其失活，阻断IL-6细胞表面受体的相互作用，产生抗炎作用。其是一种用于治疗RA的抗体药物，可显著改善患者的相关临床症状，促进患者康复，对疾病治疗具有重要意义[16-18]。重组人源化抗白介素-6受体单克隆抗体是一种新型的临床研究生物制剂，能很好地治疗RA。该药使用后能迅速控制炎性物质，阻断关节骨的破坏，有效缓解疾病[19]。该药不良反应小，不经胃肠道吸收，胃肠道不良反应小。由于RA是一种慢性病，长期用药的安全有效性非常关键，不能仅通过3或6个月的试验来确定，因此，本研究存在一定的局限性。　　综上所述，重组人源化抗白介素-6受体单克隆抗体可有效降低RA患者的C反应蛋白、类风湿因子及血沉水平，缓解其疼痛，升高OC，降低Sharp评分，且不会增加不良事件的发生，安全性较高。参考文献[1] KRGER H，PENTTIL I M，ALHAVA E serum vitamin

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