川崎病最新研究进展

2023年12月2日发(作者：q6奥迪报价2022款价格)

第35卷第3期

2021

年

6

月

长治医学院学报JOURNAL

OF

CHANGZHI

MEDICAI

COLLEGEVol.

35

No.

3Jun.

2021237川崎病最新研究进展傅启蒙\'张瑛”关键词

川崎病；发病机制；冠状动脉中图分类号R725.

4

文献标识码A

文章编号川崎病(kawasaki

disease,

KD

)，也称之为皮肤

黏膜淋巴结综合征(mucocutaneous

lymph

node

syn?drome,

MCLS),

主要见于5岁以下儿童，以急性全

身性中、小动脉炎性改变为主要病理特征，病因及

发病机制尚不明确。本文就KD的最新研究进展

进行综述。1流行病学世界各地都有KD的发病报道，多发生于5岁

以下儿童，男童多于女童⑴，其发病率因种族、地

域、季节、年龄及家族史的不同而不同。研究表

明，不同人种KD易感性不同，亚裔发病率最高闵，

2012年的全国性调查报告显示,5岁以下儿童发病

率为265/10万⑷，其次是韩国和台湾⑷。张新艳

等⑷对725例于湖北省同济医院就诊的KD患儿进

行分析显示,该病全年散在发病,春夏两季发病率明

显增多，国内其他地区如上海及珠海市的发病季节

分布与之类似m

,而在英国、澳大利亚部分地区，

以冬春季为发病高峰⑷。另外,北半球国家的KD

发病率于冬季最高，秋季最低35。FUJIWARA

等［切研究还发现,KD的发病率与家庭收入及城市

化程度呈正比，与出生时家庭规模呈反比，进而提出

T

KD病因的卫生学假说，这一观点与MANLHIOT

等M研究结果相一致，但其合理性仍需进一步论

证。日本的流行病学调查显示，与无家族史的患儿

相比,父母亲或兄弟姐妹曾经有过KD病史的人群

发病率明显增高⑴「⑷O2病因及发病机制KD的病因及发病机制目前尚不明确，可能

是由遗传和感染相互作用诱发的一种异常免疫作者单位1长治医学院(046000)

2长治医学院附属和济医院*通信作者(E-mail：ml8751314379@163. com)1006(2021)03-237-04反应［15_I6］o大量研究表明，与KD易感相关的基

因在特定人群中有不同表现,PENG等［卯于2015

年在对我国汉族人群进行的一项多因素Logistic

回归分析中显示ADAM17基因与KD发病相关，

并通过转化生长因子-P/Smad3信号通路参与继

发性冠状动脉损害(coronary

artery

lesion,

CAL)

的形成，这提示遗传因素在KD发病中所扮演的

角色不容忽视。ITPKC、CASP3、CD40和ORAI

等易感基因和染色体区域(如12q24)已经通过

全基因组关联和全基因组连锁研究被证实与KD

相关［阖。感染因素也同时参与了

KD发病，病原

体包括细菌、病毒以及其他微生物。但迄今为

止，尚无较为确切的病因学相关研究结论，多数

认为，患儿被病原体感染之后机体会产生一系列

级联免疫反应，这也是目前国内外研究一直关注

的焦点，这些在发生感染的同时激发人体免疫系

统的病原微生物很大程度上是在扮演催化剂的

角色。在KD的急性期，淋巴细胞及单核/巨噬细

胞的活化伴有细胞毒素分泌的增加以及循环中

增多的炎性介质(比如TNF、超氧自由基等)和B

细胞激活产生的抗内皮细胞自身抗体等均可损

伤血管内皮细胞。与此同时，血液循环中多形核

中性粒细胞数量显著增高，同时呈现核左移，中

性粒细胞弹性蛋白酶以及反应氧族均可见增

高「切，从而进一步引起内皮细胞功能紊乱、凋亡

和坏死。此外，HMGB1是一种高度保守的核蛋

白，其本质是一种炎症介质，在诱导炎性反应及

炎症扩散方面占据重要地位，通过Toll样受体2、

4对脂多糖的识别，诱发机体产生炎性反应，介导

炎症因子表达，在KD病人内皮细胞损伤中起到

了枢纽作用［20-211

o因此，了解与KD发病相关的

遗传易感基因及具体病原体可能为该病的诊断

和治疗提供新的思路。238长治医学院学报3临床特征及辅助检查KD的主要临床特征如下：（1）发热。据2020

年发布的日本循环学会科学委员会第6次修订的

KD诊断指南（以下简称新版指南），发热不再严格

要求超过5

d,并将因治疗于第5天前退热的病例

纳入此项，而在此前，诊断KD的首要条件即发热

5

d以上；（2）双侧球结膜充血，且为非化脓性；（3）

口唇及口腔的变化。唇充血辍裂，舌乳头突

起、充血，呈草莓舌，口咽部黏膜弥漫性充血；（4）

皮疹，此项包含卡介苗接种处发红,新版指南将卡

疤征作为皮疹单独存在的一种形式；（5）四肢末梢

变化。急性期可见指趾末端发红、充血硬肿；恢复

期可见甲周膜状脱皮；（6）颈部淋巴结非化脓性肿

大。KD的实验室检查指标虽然不具特异性，但在

具有不典型却有提示意义的临床特征的患儿中，

注重其实验室指标的改变对KD的诊断有很大

帮助［叫KD患儿的实验室检查可有以下特征：白细胞

（WBC）、红细胞沉降率（ESR）、降钙素原（PCT）、C

反应蛋白（CRP）等炎症指标在KD的急性期会有

明显的升高，血小板的相关指标（如血小板绝对计

数、平均体积以及分布宽度等），对冠状动脉瘤发

生风险的预测价值也不容忽视［旬。另外，在更严

重、持续时间更长的病例中，患儿的转氨酶或Y-谷

氨酰转肽酶轻度到中度升高［毎旳和白蛋白降低也

很常见。NT-proBNP在一些KD患者中可见升高，

则可能提示心肌受累。DAHDAHN等〔旳在一项前

瞻性研究中的数据表明NT-proBNP是比BNP更好

的急性KD心肌损害的标志物，特别是在诊断标准

不完整的病例中，提示NT-proBNP可能是支持KD

诊断的一种有效的辅助诊断方法。尽管KD的血

清或尿液生物标志物是一个活跃的研究领域，新

版指南中婴儿尿沉渣中白细胞增多也被列为其他

有意义的实验室特征之一，但国外有研究表明，尿

中白细胞增多作为KD标志特征之一，其特异性及

敏感性均不高⑷□

2004年AHA关于KD的诊疗

指南中将针对不同年龄段的贫血列为除CRP及

ESR之外的其他实验室检查之一匈，但新版指南

已摒弃了贫血和白细胞&15X106

L\'1两项指标。新版指南特别提出其他有意义的辅助检查结

果有：（1）病程早期肝转氨酶升高；（2）婴儿尿沉渣

中白细胞增多；（3）恢复期血小板增多;（4）BNP或

NT-pro

BNP升高；（5）超声心动图（UCG）示二尖

瓣反流或心包积液；（6）胆囊肿大（胆囊积液）；

（7）低白蛋白血症或低钠血症。根据现有研究水

平，目前尚无特异性实验室诊断指标，完全性川崎

病（complete

KD,cKD）或不完全性川崎病（incom?plete

KD,iKD

）现行的确诊手段依然是排除性临床

诊断，在排除其他发热性疾病后，根据临床特征的

符合条目数以及超声心动图结果诊断cKD或

iKD。KD最主要的并发症CAL,主要囊括了冠状

动脉扩张与冠状动脉瘤,CAL的准确评估对KD急

性期临床诊治具有重要的价值，在降低儿童心

血管疾病的发病率方面存在一定指导意义。超声心动图（UCG）的检查结果是KD诊断的

重要参考，在心脏受累状况（特别是冠状动脉）的

评估、针对KD治疗方案的选用、KD患儿预后及长

期管理方面UCG检查不可或缺。新版指南建议使

用Z值来定义冠状动脉扩张，因其可以更好地通

过校正BSA来评估冠状动脉扩张的严重程度2?。

当冠状动脉内径32.5SD时，即为冠状动脉扩张。

但若在使用Z值时有困难,传统的内径测量标准

M3

mm（＜5岁）或M4

mm（

M5岁）仍可用于冠状

动脉扩张的诊断。因此，在未来的流行病学调查

中需着重考虑到这一变化所带来的影响。近年

来，国内不乏对中国儿童冠状动脉Z值的研究论

著,ZHANG等〔珂对506例中国汉族健康儿童进行

统计分析，提供了冠状动脉Z分数、回归分析和冠

脉-主动脉指数的参考值，作为快速判断中国汉族

儿童冠状动脉扩张的参考指标，但尚无大样本量

权威论证，今后需要多中心研究进一步推进。对

于冠脉受累情况的判定，目前我国沿用最多的是

美国心脏协会（AHA）2017年发布的《川崎病的诊

断、治疗和长期管理共识》中按照不同年龄的冠脉

直径标准判断是否存在CAL［33］。脂质代谢产物也可能是判断冠脉受累的指

标。据苟若燕等\"勺报道，高密度脂蛋白在KD的

急性期对血管壁的保护作用明显减弱，并延缓血

管弹性的恢复，与此同时，持续高水平的甘油三酯

加重炎性反应；亚急性期体内总胆固醇以及低密

度脂蛋白的异常，则提示血脂水平的紊乱在KD急

性期过后仍然存在，而其正是此后并发心血管损

害的危险因素之一。DHILLON等⑷］认为高密度 傅启蒙等.川崎病最新研究进展239脂蛋白胆固醇数值的下降多与血管内皮受到侵害

相关,主要原因在于存在其表面发挥作用的酯蛋

白酶活性下降，但内皮功能障碍与血脂异常之间

并没有必然的联系，其产生机制还需进一步研究。4治疗KD急性期治疗的根本目的是减轻炎症和降低

冠状动脉损害的程度，防止冠状动脉病变者血栓的

进一步形成。当前国内外对KD急性期的治疗方案

基本一致，对于0

KD和1

KD初始治疗方案是单次

大剂量IVIG

2

g-kg-1联合乙酰水杨酸(ASA),其在

减轻炎症反应的同时也可显著降低冠脉损伤的发生

概率,这得到了大量临床试验证据的支持[361o

IVIG

应在起病前10

d内尽早实施IVIGO对于发病10

d

后出现典型临床表现的患儿(即早期漏诊或误诊的

患儿)，如果有持续的全身炎症,表现为ESR或CRP

升高(CRP>3.0

mg-dL-1),并伴有无其他原因的持

续发热或冠状动脉动脉瘤(管腔内径Z评分〉

2.5),也应给予IVIG治疗。对于体温恢复正常，

化验指标无明显异常，UCG正常的患儿则无需

IVIG治疗。当KD患儿给予IVIG冲击治疗后仍有

发热，或者CRP持续升高时,根据美国心脏协会的

建议需再次使用IVIG

2

g

-

kg\'1的治疗。此外，

NEWBURGER等匈大型北美多中心随机治疗试

验中比较每日4次IVIG(400

mg-kg-1-d-1)+乙酰

水杨酸(80-100

mg-kg-\'-d-1)与单次大剂量(2

g-

kg\'1)

IVIG+等量乙酰水杨酸,证明后一种方案优于

后者。国外两项meta分析显示IVIG剂量与冠状

动脉异常患病率之间存在剂量-反应关系，其中一

项明确显示给予ASA的剂量并不影响冠状动脉异

常的风险[37_38]

o但在综合国内外研究进展基础

上,我国在2007年刊登的《川崎病专题讨论会纪

要》中建议ASA联合应用IVIG,

ASA的初始用量

为30-50

mg-kg-\'-d\'1,在体温降至正常的48~72

h

后改为3~5

mg-kg-\'-d-1维持治疗6~8周，对于已

经存在冠脉损害的患儿，则按受累的不同程度选

择适当的疗程①)。对于IVIG无反应型KD,倘若

应用IVIG或联合ASA治疗KD效果不佳时，国内

外部分权威学者建议可重复使用IVIG,必要时考

虑大剂量甲泼尼龙冲击治疗。值得一提的是，国

内一项纳入了

5

983例KD患儿的Meta分析结果

显示，低Hb、高CRP、高ALT、高AST、低ALB和低

血钠可能为IVIG无反应型KD发生的危险因

素[如。这与新版指南囊括的预测IVIG耐药的风

险因素部分一致，其除了低ALB；低钠血症；高

CRP之外还包括了白细胞增多伴核左移；血小板

减少；高胆红素血症(黄疸)；年龄<1岁。这些实

验室检查结果对于今后针对IVIG耐药的及早预测

的相关研究意义重大。综上所述,近年来随着对KD的研究越来越深

入，对KD的认识也越来越普及，了解KD患儿的

发病情况、流行病学特征及临床特点意义重大。

此外,KD的预后与冠状动脉受累程度密切相关，

因此，尽早识别KD患儿发生CAL的危险因素，并

及时给予恰当的治疗极其重要，但目前有关KD的

病因与发病机制尚未完全阐明，且至今无特异性

强的诊断指标,KD合并CAL的危险因素以及对于

IVIG耐药的预测尚无统一定论，故今后仍需进一

步探讨KD患儿发生CAL的相关因素，对临床上

早期诊断KD并发CAL的高危人群提供依据。并

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