2024年3月19日发(作者：保时捷boxster图片)
第38卷第1期
2021年2月
实验动物科学
LABORATORY ANIMAL SCIENCE
Vol. 38 No. 1
February 2021
4研究报告％
miRNA
-125
a
靶向调控价/-2对癫痫大鼠神经元凋亡的影响
裴静陈明高华白杨王萍
(新
疆医科
大学第五附属医院神经内科，乌鲁木齐830000)
摘要：目的探讨miRNA-125a耙向调控BW-2对癫痫大鼠神经元凋亡的影响。方法选择清洁级SD雄性大鼠
32只随机分为正常对照组（A组）、癫痫组（B组）、miRNA-l25a antagomir contro丨组（C组）和miRNA-125a antagomir
组（D组）t 学改变；TUNF丄法检测脑海马CA-1区神经元细胞凋亡数；Western blot和qI{T-PCR法检测各组大鼠脑组织中BW-2 的表达水平；荧光素酶活性检测miRNA-125a与Sc/-2的靶向关系t结果与A组相比，B组和C组大鼠脑组织 raiRNA-125a表达升高，差异具有统计学意义（P<0.05) ;A组海马细胞排列整齐，细胞形态结构及层次清晰完整，核 仁明显，间质无水肿；B组可见坏死灶，细胞排列紊乱，细胞核固缩，核仁消失，细胞间隙增宽出现水肿；TUNEL结果 显示，B组、C组和D组脑海马神经元凋亡细胞数明显高于A组，而大鼠脑组织Bc/-2 mRNA及蛋白表达降低。D组 miRNA-125a表达与C组相比降低而6c/-2表达增加（P<0.05) ， 且D组大鼠脑组织水肿现象明显减轻，海马细胞排 列紊乱现象有所改善。荧光素酶报告基因实验结果显示，miRNA-125a和fic/-2能够靶向结合（ 结论 癫痫模型大 鼠脑组织miRNA-125a可通过调控fiC/-2表达，进一步导致脑海马神经元损伤及大量神经元细胞凋亡；抑制miRNA- 125a的表达水平可改善癫痫大鼠神经元损伤。 关键词：miRNA-125a;Sc/-2; 癫痫；神经元；调亡 中图分类号：R74I 文献标识码：A 文章编号 ： 1006-6179(2021 )01-0023-06 DOI：10. 3969/j. issn. 1006-6179. 2021.01.005 癫痫是一种临床上表现为反复性、刻板性、暂时 性及发作性的脑部疾病。由于感觉、意识、精神、运 动、行为等发生了功能性障碍，给患者带来沉重的心 理及生理负担 。 验动物生产许可证号： SCXK (滇） K 2016-0001。将 32只大鼠随机分为4组，正常对照组（ A 组）、癫痫 组（ B 组）、 miRNA -125 a antagomir control 组（ C 组）、 microKNAs ( miRNAs )是一组不 miRNA -125 a antagomir 组（ D 组）。 1.2 实验主要试剂 具有编码功能的小分子 RNA ，通过调控转录后水平 的基因表达参与细胞调控，有研究表明其可能涉及 癫痫发生发展的过程 m。 miRNA -125 a antagomir、antagomir NC (广州锐博 生物科技有限公司）； tunel 原位凋亡检测试剂盒、 miRNA -125 a 可在多种疾 病中发挥重要作用，如癌症、心血管疾病和自身免疫 性疾病等，并通过调节凋亡相关基因对细胞增殖和 凋亡产生重要影响14_61。因此，本研究探讨 miKNA - 125 a 对癫痫大鼠神经元凋亡的影响，为临床治疗癫 痫提供新的思路及理论依据。 DAB 显色试剂盒（上海碧云天生物科技有限公司）； 突光素酶检测试剂盒（ Promega ) ; Trizol ( Invitrogen ); miR -125 a 、 U 6、 Bcl -2 、GAPDH qPCR 上下游引物[生 工生物工程（上海）股份有限公司]; Sd -2兔单克隆 抗体、(3- actin 兔单克隆抗体、山羊抗兔二抗（ Santa )。 1.3 建立动物模型 采用经典的氯化锂-匹罗卡品注射法[7 ]:腹腔注 射127 mg/kg 的氯化锂，12 h 后腹腔注射10 mg/kg 溴化甲基阿托品 ， 1材料与方法 1.1实验动物及分组 选择清洁级 SI )雄性大鼠32只，8 ~ 12周，体质 量200~240 g， 购自中国科学院昆明动物研究所，实 收稿日期：2020-05-26 30 min 后再次腹腔注射 100 mg/kg 的匹罗卡品。经典癫痫发作标准分为6 作者简介：裴静（1980—) ， 女，硕士，主治医师，主要从事癫痫的诊治工作.E-mail:******************* 通信作者：王萍（丨97丨一），女，本科，副主任护师，主要从事癫痫、脑血管病方面的研究.E-mail: ***************** ? 24 ? 实验动物科学 38卷 级：〇级：实验大鼠无任何异常反应； I 级：大鼠出现 面部节律性抽动； II 级：大鼠出现甩尾或是点头行 动； DI 级：大鼠某一肢体出现抽动动作； IV 级：大鼠躯 体僵直或是四肢抽动； V 级：大鼠完全僵直，并出现 阵挛大鼠癫痫发作在 IV 级以上且发作解除后状态 良好，则癫痫大鼠模型建立成功。正常对照组：采用 等量生理盐水代替氯化锂-匹罗卡品，其他处理方式 与癫痫组相同；癫痫组：选择建模成功的大鼠侧脑室 注射生理盐水； miRNA -12 5a antagomir 组：选择建模 成功的大鼠侧脑室注射 miRNA -125 a antagoniir ，转 染终浓度为 50 nniol / L ; miRNA -125 a antagomir NC 组：选择建模成功的大鼠侧脑室注射 miRNA -125 a 抑制 miKNA 作用。各组处理7 d 后麻醉解剖 大鼠。 取出大鼠脑后沿矢状缝将脑组织一分为二。其 中一侧脑组织置于预冷的4%多聚甲醛中固定，常 规切片后用于 HE 染色及海马神经元凋亡细胞检 测；另一侧脑组织保存于-80尤，用于总 RNA 和蛋 白提取。 1.4观察指标 1.4. 1 qRT-PCR 检测各组大鼠脑组织 miRNA - 125 a 表达水平：取脑组织于液氮中研磨，加人 I mL Trizol 提取总 RNA 。采用逆转录试剂盒将总 RNA 逆转录成 cDNA ，取 I (xL cDNA 作为模板进行 qRT - antagomir NC ，转染终浓度为50 nmol / L ;其中， antagomir NC 是含 miRNA 成熟体的双链无功能基 因序列并不表达基因功能， miRNA -125 a antagomir 是根据 miRNA -125 a 成熟体设计并针对提高体内稳 定性而经过特殊化学修饰的 miRNA 拮抗剂，发挥 表 1 PCR 扩增。反应条件：95丈预变性5 min ;95丈变 性3〇8,58^：退火3〇3,72丈、3〇8,共40个循环，最 后72尤延伸10 min 。每个样本重复检测3次，每组 基因的相对表达量按公式（2~^法）计算。引物 设计见表1。 qRT-PCR 扩增引物序列 Table 1 Pimer sequences of qRT-PCR 基因 miRNA-丨 25a U6 Bcl-2 GAPDH 正向引物序列（5y—3\') CACAGTTCCCTGAGACCCT GCTTCGGCAGCACATATACTAAAAT GGGACGCGAAGTGCTATTGGTA CTACCCACGGCAAGTTCAAT 反向引物序列（5^—3〇 TATGGTTGTTCTGCTCACTGTCTC CGCTTCACGAATTTGCGTGTCAT CAGGCTGGAAGGAGAAGATGC GGATGCAGGGATGATGTTCT 1.4.2 HE 检测各组大鼠脑海马组织病理形态学 改变：处死大鼠取脑分离海马组织用0. 9 %生理盐 水漂洗、滤纸吸干，放人4%多聚甲醛固定48 h ,然 后进行脱水、石蜡包埋、切片。病理切片厚度为 4 pm 。将病理切片放置于65 t 烘箱2 h 后，依次放 人二甲苯10 min 、无水乙醇、95%乙醇、90%乙醇、 85%乙醇、75%乙醇、50%乙醇各5 min 。苏木素-伊 红染色。中性树脂封片，镜下观察脑海马组织 CA-I 区形态及病理改变。 1.4.3 TUNEL 法检测脑海马神经元细胞凋亡数： 将脑海马组织切片后，采用抗原修复脱蜡 ，P B S T 洗 涤3次。根据 TUNEL 试剂盒操作说明进行操作。 用蛋白酶 K (20 mg / mL )消化，滴加平衡缓冲液，孵 育30 min ,弃去缓冲液，滴加 TdT 缓冲液孵育，再孵 育于 TUNEL 反应液中。用0.01 mol / L 的 PBS 进行 漂洗后滴加碱性磷酸酶，再用 PBS 漂洗。最后置于 碱性磷酸酶显色底物（ NBT / BCIP )溶液中，避光显 色后在荧光显微镜下进行观察，正常细胞核为蓝色， 凋亡细胞核为棕黄色，于高倍镜下随机计数10个视 野，计算凋亡细胞数。 1.4.4 Western blot 和 qRT - PCR 法检测各组大鼠 脑组织中 Bc /-2的表达水平：取脑组织加人预冷的 RIPA 裂解液，冰浴放置30 min ,提取总蛋白并进行 定量。进行10% SDS-PAGE 电泳，将蛋白条带转移 至 PVDF 膜上，分别加人含有 BcZ -2抗体（1 : 1 500 稀释）的脱脂牛奶中4 t 过夜。洗膜后，加人二抗 (1:5 000稀释）室温孵育丨[1，洗膜，取适量?(^试 剂显影5 min ，采用凝胶成像数码分析系统进行定量 分析。 1.4.5 荧光素酶活性检测 miRNA -125 a 与 ScZ -2的 耙向关系：为进一步确定 miRNA -125 a 与靶向 关系，将 Sd -2的3 \'-UTR 序列及突变后的3 \'-UTR 序 列克隆到野生型 Bc /-2-3< UTR ( Wt )和突变型 ScZ -2-3’ UTR ( Mut )。将该载体和 miRNA -125 a 模拟 物共转染 N 1 E -115细胞，常规培养48 h 后使用荧光 素酶活性检测试剂盒检测荧光值。 1.5统计方法 采用 SPSS 20.0统计软件进行数据分析，所有 第1期 裴静等： miRNA -125 a 靶向调控 fic /-2对癫痫大鼠神经元凋亡的影响 ? 25 ? 实验数据均呈正态分布，结果用均数±标准差 表示，两组间比较采用独立样本 i 检验；采用单因素 方差分析对多样本实验结果进行统计分析。以 P < 〇.〇5为差异有统计学意义。 2结果 2.1各组大鼠行为学观察结果 造模后，各组均未出现大鼠死亡， B 组、 C 组和 图 1 各组大鼠脑组织 miRNA-125a 表达水平 D 组大鼠均出现全身强直抖动，继而出现反复前肢 注：与 A 组相比， ?P<0.05; 与 C 组相比 /P<0.05 痉挛、跌倒、翻转等，继而进人癫痫状态。7 d 后 ，B Fig. 1 Expression level of miRNA-125a in 组和 C 组大鼠出现癫痫自发发作，进食明显减少, brain tissue of rats in each group Note ： Compared with group A, P<0. 05 ； 毛发无光泽，而 D 组大鼠发作次数明显减少，进食 Compared with group C, #P<0. 05 情况及毛发均较 B 组和 C 组良好。 A 组大鼠一切 表现正常。 2.3各组大鼠脑海马组织病理形态学 2.2 各组大鼠脑组织 miRNA -125 a 表达水平 A 组大鼠海马 CA -1区细胞排列整齐，细胞形态 qRT - PCR 结果显示，与 A 组（0. 52 ± 0. 11 )相 结构及层次清晰完整，核仁明显，间质无水肿； B 组 比 ，B 组（1_ 36±0. 10)和 C 组（1. 39±0. 08)大鼠脑组 大鼠海马 CA -1区可见坏死灶，细胞排列紊乱，细胞 织 miRNA -125 a 表达升高，差异具有统计学意义（ P < 核固缩，核仁消失，细胞间隙增宽出现水肿； D 组大 0.05) ;D 组 miRNA -125 a 表达（1. 13±0.09)与 C 组 鼠海马 CA -1区水肿现象明显减轻，海马细胞排列 相比降低（尸<〇.〇5)。见图1。 紊乱现象有所改善。见图2。 图 2 各组大鼠脑海马组织病理形态学（ HE,x200> Fig. 2 Pathomorphology of hippocampus in each group (HE,x200) 2.4各组大鼠脑海马神经元细胞凋亡数 CA -1区神经元细胞凋亡数明显高于 A 组（4.06± 光镜下正常细胞核为蓝色，凋亡细胞核为棕黄 0.55)，差异具有统计学意义（ P <0. 05);与 C 组相 色 。TUNEL 结果显示 ，B 组（37. 12±4.63 )、C 组 比， U 组大鼠脑海马 CA -1区神经元细胞凋亡数降 (34. 60± 3.53)和 D 组（13. 14 ±1.72)大鼠脑海马 低，差异均具有统计学意义（ P <〇. 05)。见图3。 a- 图 3 各组大鼠脑海马神经元细胞凋亡数（ TUNEL, x200) Fig. 3 Apoptosis of hippocampal neurons in each group ( TUNEL, x200) 2.5各组大鼠脑组织中的表达水平 ( P < 0? 05 )。 qRT-PCR 结果显示，与 A 组（4. 08 ± Western blot 结果显示，与 A 组相比，13组和 C 〇. 19)相比 ，B 组（2. 35±0. 16)和 C 组（2. 30±0. 13) 组大鼠脑组织 Bcl -2蛋白表达降低，差异具有统计 大鼠脑组织&/-2 nlRNA 表达降低，差异具有统计学 学意义（ P <〇. 〇5); D 组 Bcl -2表达与 C 组相比增加 意义（ P <0.05); D 组（3. 31±0. 19)与 B 组和 C 组相 ? 26 ? 实验动物科学 38卷 比增加（户<〇.〇5)。见图4。 2. 6 miRNA -125 a 与 Bc /-2的靶向关系 荧光素酶报告基因实验结果显示， miRNA-USa 与 Bc /-2基因3 \'-UTR 存在互补结合位点， miRNA - 125 a 和 Bd -2能够靶向结合。转染野生型 fid -2基 因表达载体 Wt -3 \'-UTR 后再转染⑴ iRNA -125 a 抑制 剂的荧光素酶活性显著升高（/ V 0. 05);而转染突变 型 Bc /-2基因表达载体 Mut -3 MJTR 再转染 miRNA - 125 a 抑制剂的荧光素酶活性差异无统计学意义。 见图5: 图 4 各组大鼠脑组织 Bd-2 蛋白和 mRNA 表达水平 注：与A组相比，? P<0. 05;与C组相比，V<0. 05 Fig. 4 Expression levels of Bcl-2 protein and mRNA in brain tissue of rats in each group Note：Compared with group A, * P<0. 05； Compared with group C, #P<0.05 本 2 ■ miRNA-125a 阴性对照组 lmiRNA-125a 抑制剂组 miRNA-i25a 3* aguguccaauuuCCCAGAGUCCCu 5f ill imm 湛 麵 未1 衫 c/-2 -野生型 Bcl -2 5* gacctccccggcGGGCCTCAGGGa 3* 突变型 图 5 荧光素酶报告基因实验 （/i = 3) 注：与miRNA-125a阴性对照组相比，? P<0.05 Fig. 5 Luciferase reporter gene experiment (/i = 3) Note：Compared with miRNA-125a negative control group, P<0. 05 质无水肿；模型组可见坏死灶，细胞排列紊乱，细胞 3讨论 癫痫是一种慢性神经系统疾病，其发病机制非 核固缩，核仁消失，细胞间隙增宽出现水肿，抑制 miRNA -125 a 的表达后，大鼠脑组织水肿现象明显减 轻，海马细胞排列紊乱现象有所改善。提示癫痫模 型大鼠脑组织损伤可能与 miRNA -125 a 表达水平升 高有关。 目前认为癫痫与神经元死亡、神经元再生、神经 胶质细胞再生等有关[\"]。田茸等[12]发现，反复的 癫痫发作可导致大脑海马神经元凋亡，形成异常兴 奋性突触环路，最终促进难治性颞叶癫痫形成。神 经元凋亡过程受多种基因的调控，其中 SH -2是与 细胞凋亡密切相关的基因。 Sc /-2主要参与细胞的 内源性凋亡途径完成对细胞凋亡的调控，是已经被 证实的抑制凋亡基因 M 3]。姚宝珍等[3]发现， 常复杂且影响因素较多。 miRNA -125 a 在细胞的分 化、增殖、凋亡及新生组织的发育中有重要的调节作 用[8]。 miRNA -125家族的促进细胞凋亡的作用通 常是通过其抑制相应的抗凋亡蛋白的表达而完 成:9]。有研究发现， miR -125 a 在肿瘤干细胞中显著 上调，/>53的 mRNA 和蛋白水平下调。P53基因转 染明显降低了 TW 01和 CSCs 的细胞活力，并在 G 0/ G 1期终止细胞周期M°匕本研究采用经典的氯化 锂-匹罗卡品注射法建立癫痫大鼠模型，结果发现与 正常对照组相比，模型组大鼠脑组织 miRNA -125 a 的表达水平显著升高； HE 结果发现海马细胞排列 整齐，细胞形态结构及层次清晰完整，核仁明显，间 miRN A -34 a 在癫痫模型中表达上调，且在急性期促 进 Notchl 的表达，导致神经元凋亡及神经胶质增 第1期 裴静等： miRNA -125 a 靶向调控/ W -2对癫痫大鼠神经元凋亡的影响? 27 ? 多，从而促进癫痫的发生发展。金绍静等[ Ui 发现， 癫痫大鼠海马组织中 Bc /-2表达水平降低，且 CA 1 区神经元凋亡率增加。本研究 TUNEL 结果显示，正 常对照组海马神经元细胞排列规则，神经元胞核形 态正常；模型组海马神经元细胞排列紊乱，神经元胞 膜破裂，细胞脱落形成空泡，且脑海马神经元凋亡细 胞数明显升高；此外，模型组大鼠脑组织价/-2表达 水平与正常对照组相比明显降低，抑制 miRNA -125 a 表达后， BcZ -2表达水平升高，神经元排列较规则，神 经元凋亡细胞数降低，提示癫痫引起的脑损伤可能 与海马神经元损伤及神经元细胞凋亡有关，抑制 miRNA -125 a 可抑制神经元细胞凋亡，对神经元起到 保护作用。 近年来研究发现， miRNA 参与机体的生长、发 育、分化及凋亡等生理过程的调控主要取决于其下 游靶点[15]。本研究通过生物信息学进一步探讨 miRNA -125 a 与 BC /-2之间的靶向关系，结果发现抑 制 miRNA -125 a 后，■ ScZJ 的表达水平显著升高，且 miRNA -125 a 与 Bc /-2基因3，- UTR 存在互补结合位 点， miRNA -125 a 和 ScZ -2能够靶向结合。提示 Sc /-2 是 niiRNA -125 a 的下游靶基因。 综上所述，癫痫模型大鼠脑组织 miRNA -125 a 可通过调控表达，进一步导致脑海马神经元 损伤及大量神经元细胞凋亡；抑制 miRNA -125 a 的 表达水平可改善癫痫大鼠神经元损伤 D 参考文献 [1 ]杨樟，徐祖才.预防性抗癫痫药物治疗研究进展[J].重庆 医科大学学报，2016, 41 (1): 5-7. 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Western blot and qRT-PCR were used to detect the expression of Bcl-2 in brain tissue of rats in each group. The targeting relationship between miRNA-125a and Bcl-2 was detected by luciferase activity. Result Compared with group A, the expression of miRNA-125a in brain tissue of group B and group C increased significantly ( P<0. 05 ). In group A, hippocampal cells were arranged orderly, cell morphology and structure were clear and complete, nucleolus was obvious, interstitial tissue had no edema ； in group B, necrosis was seen, cell arrangement was disordered, nuclear pyknosis and nucleolus disappeared , cell gap widened and edema appeared. The result of TUNEL showed that the number of apoptotic cells in hippocampus of group B, C and D was significantly higher than that of group A, while the expression of Bcl-2 mRNA and protein was decreased. The expression of miRNA-125a in group D was lower than that in group C, while the expression of Bcl-2 in group D was higher than that in group C ( P<0. 05 ). The result of luciferase reporter gene experiment showed that miRNA-125a and Bcl-2 could target to combine. Conclusion The expression of miKNA-125a in brain tissue of epileptic rats can be further regulated by Bcl-2, which can further lead to brain horse neuron injury and a large number of neuron apoptosis ； inhibition of miRNA-125a expression level can improve the neuron injury of epileptic rats. Key words ： miRNA-125a ； Bcl-2 ； epileptic ； neuronal ； apoptosis
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