2024年3月21日发(作者：丰田霸道suv车型大全)
３５４
ＣｈｉｎＪＡｐｐｌＰｈｙｓｉｏｌ，２０２０，３６（４）
加味逍遥散对ＬＰＳ诱导的抑郁模型大鼠海马小胶质细胞
ＴＬＲ４／ＮＦ?Ｂ通路的影响
?
κ
△
郭 锐
１
，秦卫帅
１
，张双勇
１
，张淑玲
２
（１．郑州市中医院脑病一科，河南郑州４５０００７；２．郑州市人民医院神经内科，河南郑州４５０００３）
【摘要】 目的：观察加味逍遥散对ＬＰＳ诱导的抑郁模型大鼠海马小胶质细胞ＴＬＲ４／ＮＦ?Ｂ通路的影响，探讨其抗
κ
?１
Ｄ大鼠随机分为对照组、模型组、氟西汀组（１０．８ｍｇ·ｋｇ）、加味逍遥散低、高剂量组（３．６４、抑郁机制。方法：将Ｓ
?１?１
７．２８ｇ·ｋｇ）。采用慢性ＬＰＳ注射（ｉｐ，０．５ｍｇ·ｋｇ）的方法建立抑郁大鼠模型，于造模同时灌胃给药，共１４ｄ。采
用旷场和强迫游泳实验评价大鼠的抑郁样行为，免疫组化法检测海马小胶质细胞标志蛋白Ｉｂａ?１的表达，ＥＬＩＳＡ法
检测海马匀浆液中ＴＮＦ?、ＩＬ?６的含量，Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ法检测海马ＴＬＲ４、ＮＦ?Ｂ蛋白的表达。结果：与对照组比较，
ακ
模型组大鼠抑郁样行为显著（Ｐ＜０．０１），海马小胶质细胞明显激活（Ｐ＜０．０１），ＴＮＦ?、ＩＬ?６含量增加（Ｐ＜０．０１），
α
ＴＬＲ４、ＮＦ?Ｂ蛋白明显上调（Ｐ＜０．０１）；与模型组比较，氟西汀和高剂量加味逍遥散组大鼠抑郁样行为明显缓解（Ｐ
κ
＜０．０５），小胶质细胞Ｉｂａ?１表达恢复正常（Ｐ＜０．０１），ＴＮＦ?、ＩＬ?６含量下降（Ｐ＜０．０１），ＴＬＲ４、ＮＦ?Ｂ蛋白表达下调
ακ
（Ｐ＜０．０５）；与氟西汀组比较，高剂量加味逍遥散组各指标无统计学差异，提示两者抗抑郁功效无显著区别。结
其机制可能与抑制小胶质细胞ＴＬＲ４／ＮＦ?Ｂ通路，进而下调炎症论：加味逍遥散能明显改善大鼠的抑郁样行为，
κ
因子的表达有关。
【关键词】 抑郁症；加味逍遥散；ＬＰＳ；小胶质细胞；ＴＬＲ４／ＮＦ?Ｂ；大鼠
κ
【中图分类号】Ｒ２７７．７ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１０００?６８３４（２０２０）０４?３５４?００５
【ＤＯＩ】１０．１２０４７／ｊ．ｃｊａｐ．５９３６．２０２０．０７６
ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｍｏｄｉｆｉｅｄＸｉａｏｙａｏＳａｎｏｎＴＬＲ４／ＮＦ?Ｂｐａｔｈｗａｙｉｎ
κ
ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｍｉｃｒｏｇｌｉａｏｆＬＰＳ?ｉｎｄｕｃｅｄｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌｒａｔｓ
１１１
△
ＧＵＯＲｕｉ，ＱＩＮＷｅｉ?ｓｈｕａｉ，ＺＨＡＮＧＳｈｕａｎｇ?ｙｏｎｇ，ＺＨＡＮＧＳｈｕ?ｌｉｎｇ
２
（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ，ＺｈｅｎｇｚｈｏｕＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５０００７；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ
Ｐｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５０００３，Ｃｈｉｎａ）
【ＡＢＳＴＲＡＣＴ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｍｏｄｉｆｉｅｄＸｉａｏｙａｏＳａｎｏｎＴＬＲ４／ＮＦ?Ｂｐａｔｈｗａｙｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｍｉｃｒｏｇｌｉａｏｆ
κ
ＬＰＳ?ｉｎｄｕｃｅｄｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌｒａｔｓ，ａｎｄｔｏｅｘｐｌｏｒｅｉｔｓａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＳＤｒａｔｓｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｃｏｎ?
?１?１
ｔｒｏｌ，ｍｏｄｅｌ，ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ（１０ｍｇ·ｋｇ），ｌｏｗａｎｄｈｉｇｈｄｏｓｅｏｆｍｏｄｉｆｉｅｄＸｉａｏｙａｏＳａｎ（３．６４，７．２８ｇ·ｋｇ）ｇｒｏｕｐ．Ｔｈｅｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄ?
?１
ｅｌｗａｓｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｂｙｃｈｒｏｎｉｃＬＰＳｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（ｉｐ，０．５ｍｇ·ｋｇ）ａｎｄｒａｔｓｗｅｒｅｔｒｅａｔｅｄｂｙｉｎｔｒａｇａｓｔｒｉｃａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｆｏｒ１４ｄａｙｓ．Ａｆｔｅｒ
，ｔｈｅｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｏｆｒａｔｓｗａｓｅｖａｌｕａｔｅｄｂｙｏｐｅｎｆｉｅｌｄａｎｄｆｏｒｃｅｄｓｗｉｍｍｉｎｇｔｅｓｔ．Ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｍｏｄｅｌｗａｓｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ
ｍｉｃｒｏｇｌｉａｍａｒｋｅｒｐｒｏｔｅｉｎＩｂａ?１ｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．ＴｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＴＮＦ?ｎｄＩＬ?６ｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｈｏｍｏｇｅｎａｔｅｗｅｒｅ
α
ａ
ＢｐｒｏｔｅｉｎｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：ｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＥＬＩＳＡｍｅｔｈｏｄａｎｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｏｆＴＬＲ４ａｎｄＮＦ?
κ
Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，ｔｈｅｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｉｎｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐｒａｔｓ（Ｐ＜０．０１），ｔｈｅｍｉｃｒｏｇｌｉａｉｎｔｈｅｂｒａｉｎ
Ｐ＜０．０１），ｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆＴＮＦ?ｎｄＩＬ?６ｉｎｔｈｅｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｗｅｒｅｉｎｃｒｅａｓｅｄ（Ｐ＜０．０１），ａｎｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆｗａｓａｃｔｉｖａｔｅｄ（
α
ａ
ＴＬＲ４ａｎｄＮＦ?Ｂｐｒｏｔｅｉｎｓｗｅｒｅｕｐ?ｒｅｇｕｌａｔｅｄ（Ｐ＜０．０１）．Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐ，ｔｈｅｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｏｆｔｈｅｒａｔｓｉｎｔｈｅ
κ
Ｐ＜０．０５），ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩｂａ?１ｉｎｍｉｃｒｏｇｌｉａｒｅ?ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅａｎｄｈｉｇｈ?ｄｏｓｅｍｏｄｉｆｉｅｄＸｉａｏｙａｏＳａｎｇｒｏｕｐｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙａｌｌｅｖｉａｔｅｄ（
ｔｕｒｎｅｄｔｏｎｏｒｍａｌ（Ｐ＜０．０１），ｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆＴＮＦ?ｎｄＩＬ?６ｗｅｒｅｄｅｃｒｅａｓｅｄ（Ｐ＜０．０１），ａｎｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆＴＬＲ４ａｎｄＮＦ?
α
ａ
Ｂｐｒｏｔｅｉｎｗｅｒｅｄｅｃｒｅａｓｅｄ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅｇｒｏｕｐ，ｔｈｅｈｉｇｈ?ｄｏｓｅｍｏｄｉｆｉｅｄＸｉａｏｙａｏＳａｎｇｒｏｕｐｈａｄｎｏｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ
κ
ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｅａｃｈｉｎｄｅｘ，ｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇｔｈａｔｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔｈｅａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｅｆｆｅｃｔｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｗｏ
ｇｒｏｕｐｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＭｏｄｉｆｉｅｄＸｉａｏｙａｏＳａｎｃａｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｉｎｒａｔｓ，ａｎｄｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｍａｙｂｅ
ｒｅｌａｔｅｄｔｏｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅＴＬＲ４／ＮＦ?Ｂｐａｔｈｗａｙｏｆｍｉｃｒｏｇｌｉａａｎｄｄｏｗｎ?ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓ．
κ
【ＫＥＹＷＯＲＤＳ】 ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ； ｍｏｄｉｆｉｅｄＸｉａｏｙａｏＳａｎ； ＬＰＳ； ｍｉｃｒｏｇｌｉａ； ＴＬＲ４／ＮＦ?Ｂ； ｒａｔ
κ
抑郁症是严重威胁人类身心健康的重大疾病，
?
【基金项目】河南省医学科技管管计划项目（２０１８０２０８２１）
【收稿日期】２０１９?０９?１０【修回日期】２０２０?０６?１６
【通讯作者】Ｔｅｌ：１３５９８０８８５２７；Ｅ?ｍａｉｌ：ｕｈｆｙｊ９２＠１６３．ｃｏｍ
△
目前全球约有９亿人口患有不同程度的抑郁症，且
发病率逐年升高，预测到２０２０年，将成为世界第二
中国应用生理学杂志，２０２０，３６（４）
１］
大疾病
［
。越来越多的证据表明，脑内免疫失衡是
２?３］
导致抑郁症发生的关键原因
［
。小胶质细胞作为
３５５
ＰＳ０．５ｍｇ·射诱导抑郁大鼠模型，每天腹腔注射Ｌ
?１
ｋｇ，共１４ｄ，对照组注射等量生理盐水。于造模同
?１
时灌胃给药，氟西汀组给药剂量为１０．８ｍｇ·ｋｇ，脑内的巨噬细胞，扮演着神经系统“清道夫”的角
色，可通过固有和适应性免疫反应参与神经免疫调
４］
控
［
。那么，在抑郁症状态下，小胶质细胞是否呈
加味逍遥散低、高剂量组分别给予临床等效１、２倍
?１
３．６４、７．２８ｇ·ｋｇ），正常组与模型组均给予剂量（
?１
等量蒸馏水，灌胃体积为１０ｍｌ·ｋｇ。末次给药结现过度激活态，其涉及的相关分子机制如何，尚鲜有
深入报道。加味逍遥散是在经方逍遥散基础上增加
姜黄、香附、酸枣仁等药物，能增强原方的疏肝健脾、
５］
宁心安神功效，临床疗效明显
［
。本研究以海马小
束后１ｈ，对所有大鼠进行行为学测试，完成后立即
取材。
１．５ 行为学测试
１．５．１ 旷场测试 将大鼠放入底部及四周均为黑
色的敞箱中，底部均匀划分为２５个小格。大鼠于敞
箱中自由活动１ｍｉｎ后，记录其接下来４ｍｉｎ内的水
平活动次数（四爪均落在小格内）和垂直站立次数
（两前爪抬离底部）。
１．５．２ 强迫游泳实验 将大鼠放入高５０ｃｍ、直径
２０ｃｍ、水深３５ｃｍ的透明圆柱形筒中，待大鼠适应１
ｍｉｎ后，记录接下来４ｍｉｎ内的不动时间（以两前爪
停止游动，身体漂浮为不动）。
１．６ 免疫组化法检测小胶质细胞标志蛋白Ｉｂａ?１
的表达
取固定于４％多聚甲醛溶液中的脑组织，常规
脱水、透明、浸蜡、石蜡包埋后，以５
μ
ｍ厚连续切
片；分别用７５％、９５％、１００％梯度乙醇脱水，浸蜡，
３７℃孵育３０ｍｉｎ，水化，冲洗，滴加山羊血清封闭液，
加Ｉｂａ?１一抗孵育过夜；ＰＢＳ洗３次，反应增强液孵
１０ｍｉｎ，二抗孵１０ｍｉｎ；冲洗，ＤＡＢ染色，苏木精复
染，梯度乙醇脱水，封片。将切片置于显微镜下进行
拍摄，并采用Ｉｍａｇｅ?ＰｒｏＰｌｕｓ软件分析积分光密度
值（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｏｐｔｉｃａｌｄｅｎｓｉｔｙ，ＩＯＤ）。
１．７ ＥＬＩＳＡ试剂盒检测海马匀浆液ＴＮＦ?、ＩＬ?６
α
的含量
取冷冻保存的海马组织，称重，加入３倍量的生
?１
理盐水，冰上匀浆，４℃、１２０００ｒ·ｍｉｎ离心１０
ＬＲ４／ＮＦ?Ｂ胶质细胞为靶区，从免疫调节相关的Ｔ
κ
信号通路为切入点，探讨加味逍遥散对ＬＰＳ诱导的
免疫损伤抑郁模型大鼠的保护作用及其机制，以期
为该方在临床上进一步推广应用提供理论依据。
１ 材料与方法
１．１ 实验动物
ＳＰＦ级健康雄性ＳＤ大鼠，６０只，体质量为１８０
～２２０ｇ，购自北京维通利华实验动物有限公司。实
验期间大鼠均饲养在室温（２４±２）℃、相对湿度（５０±
５）％、光／暗周期１２ｈ／１２ｈ的标准环境中，自由摄
食饮水。
１．２ 药物
加味逍遥散由柴胡、白芍、当归、川芎、白术、茯
苓、姜黄、香附、酸枣仁、郁金、甘草组成，药材均购自
郑州市中医院。该方提取两次，第一次加入１０倍量
水浸泡３０ｍｉｎ后武火煎煮至沸腾，转为文火慢煎
１．５ｈ～２ｈ，倒出煎液，加入８倍量水再煎煮一次，
合并两次水煎液，浓缩至生药量为２ｇ／ｍｌ后保存备
用。盐酸氟西汀分散片购于礼来苏州制药有限公
司，批号为０９３４Ａ。
１．３ 试剂与主要仪器
ＬＰＳ购自美国Ｓｉｇｍａ公司；ＥＬＩＳＡ试剂盒购自
南京建成生物公司；ＲＩＰＡ裂解液购自美国Ｔｈｅｒｍｏ
公司；兔抗大鼠Ｉｂａ?１单克隆抗体购自美国Ｓｉｇｍａ公
司；兔抗大鼠ＴＬＲ４、ＮＦ?Ｂ多克隆抗体购自英国
κ
Ａｂｃａｍ公司；山羊抗兔二抗购自武汉博士德公司；超
微量核酸蛋白测定仪购自英国ＢｉｏＤｒｏｐ公司；凝胶
成像分析仪购自美国Ｂｉｏ?Ｒａｄ公司；组织切片机购
自美国Ｔｈｅｒｍｏ公司，显微镜购自德国Ｚｅｉｓｓ公司。
１．４ 动物分组、造模与给药
大鼠适应性喂养３ｄ后，进行旷场实验，剔除掉
自主活动次数明显偏离平均值的大鼠，并依照该指
包括对照组、模型组、氟西标将动物随机分为５组，
汀组、加味逍遥散低、高剂量组，每组１１只。除对照
６］
组外，其余组均参照文献方法
［
，采用慢性ＬＰＳ注
ｍｉｎ，取上清液，ＥＬＩＳＡ法检测ＴＮＦ?、ＩＬ?６的含量，
α
操作过程严格按照试剂盒说明书进行。
１．８ Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ法检测ＴＬＲ４、ＮＦ?Ｂ蛋白的表
κ
达
取冷冻保存的海马组织，加入一定量ＲＩＰＡ裂
?１
解液，冰上匀浆，在４℃、１２０００ｒ·ｍｉｎ条件下离心
１０ｍｉｎ，取上清液制备组织蛋白提取液，ＢＣＡ试剂盒
法测定总蛋白含量。制备分离胶和浓缩胶，蛋白上
样，ＳＤＳ?ＰＡＧＥ凝胶电泳至溴酚蓝跑出分离胶后，将
ＶＤＦ膜上，５％脱脂奶粉室温下封闭１蛋白转移至Ｐ
ｈ，根据目的蛋白分子量裁剪条带，分别加入稀释后
的一抗，４℃孵育过夜。次日用ＴＢＳＴ液洗涤条带４
３５６
ＣｈｉｎＪＡｐｐｌＰｈｙｓｉｏｌ，２０２０，３６（４）
次，每次１０ｍｉｎ，加入二抗室温下孵育４ｈ，ＴＢＳＴ液
洗４次，每次１０ｍｉｎ，之后进行ＥＣＬ显影。应用Ｉｍ?
ａｇｅＪ软件分析条带灰度值，根据目的蛋白和内参蛋
白对应灰度值的比值计算蛋白相对表达水平。
１．９ 统计学处理
计量数据用均值±标准差（ｘ±ｓ）表示，采用ＳＰＳＳ
珋
１９．０软件进行数据分析，组间差异采用ｔ检验，多
组间比较采用单因素方差分析。
Ｔａｂ．２ ＥｆｆｅｃｔｏｆｍｏｄｉｆｉｅｄＸｉａｏｙａｏＳａｎｏｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆ
＝
（ｘ±ｓ，ｎ）Ｉｂａ?１ｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｏｆｒａｔｓ５
珋
Ｇｒｏｕｐ
Ｃｏｎｔｒｏｌ
Ｍｏｄｅｌ
Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ
Ｈｉｇｈｄｏｓｅ
Ｌｏｗｄｏｓｅ
ＩＯＤｖａｌｕｅ
０．２５１±０．０５４
??
０．４８７±０．０７８
＃＃
０．２８２±０．０４２
＃＃
０．２８８±０．０４５
０．３５７±０．０５１
＃
?
?
Ｐ＜０．０１ｖｓｃｏｎｔｒｏｌ；
＃
Ｐ＜０．０１ｖｓｍｏｄｅｌ
２．３ 加味逍遥散对大鼠海马匀浆液中ＴＮＦ?、ＩＬ?６
α
含量的影响
ＬＰＳ注射建立抑郁模型成功后，与对照组比较，
模型组大鼠海马炎症因子ＴＮＦ?、ＩＬ?６含量显著升
α
高（Ｐ＜０．０１，表３）；与模型组比较，施加氟西汀或高
剂量加味逍遥散组后，海马中ＴＮＦ?、ＩＬ?６含量显著
α
下降（Ｐ＜０．０１），同时，低剂量的加味逍遥散也能降
低海马ＴＮＦ?Ｐ＜０．０５）；与氟西汀组比较，
α
的水平（
高剂量加味逍遥散组ＴＮＦ?、ＩＬ?６含量无明显差异
α
Ｐ＞０．０５），低剂量加味逍遥散组ＩＬ?６含量升高（Ｐ＜（
０．０５）。
Ｔａｂ．３ ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｍｏｄｉｆｉｅｄＸｉａｏｙａｏＳａｎｏｎＴＮＦ?ｎｄＩＬ?６ｉｎ
α
ａ
＝
（ｐｇ／ｍｌ，ｘ±ｓ，ｎ）ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｈｏｍｏｇｅｎａｔｅｏｆｒａｔｓ５
珋
Ｇｒｏｕｐ
Ｃｏｎｔｒｏｌ
Ｍｏｄｅｌ
Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ
Ｈｉｇｈｄｏｓｅ
Ｌｏｗｄｏｓｅ
０．０５ｖｓｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ
ＴＮＦ?
α
５３．４５±４．７２
??
１０２．３１±１５．７９
＃＃
６７．９１±７．８４
＃＃
７１．０５±７．２２
＃
８２．７０±８．６４
ＩＬ?６
２９．１３±５．５１
??
５８．５６±８．５９
＃＃
３５．０７±６．２２
＃＃
３８．９０±６．２８
△
４７．７７±５．４０
２ 结果
２．１ 加味逍遥散对大鼠行为学的影响
与对照组比较，模型组大鼠水平及垂直运动能
力均显著下降（Ｐ＜０．０１，表１），强迫游泳不动时间
Ｐ＜０．０１），抑郁样行为显著；与模型组比显著增加（
较，施加氟西汀及高剂量加味逍遥散干预后均能提
高抑郁大鼠的自主活动能力（Ｐ＜０．０１或Ｐ＜０．０５），
降低大鼠的不动时间（Ｐ＜０．０１），改善抑郁样行为；
与氟西汀组比较，加味逍遥散低剂量组不动时间显
著增加（Ｐ＜０．０１），但高剂量组各行为学均与氟西汀
无明显差异（Ｐ＞０．０５）。
Ｔａｂ．１ ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｍｏｄｉｆｉｅｄＸｉａｏｙａｏＳａｎｏｎｂｅｈａｖｉｏｒｏｆｒａｔｓ（ｘ
珋
＝
±ｓ，ｎ１０）
Ｇｒｏｕｐ
Ｃｏｎｔｒｏｌ
Ｍｏｄｅｌ
Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ
Ｈｉｇｈｄｏｓｅ
Ｌｏｗｄｏｓｅ
Ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ
ｓｃｏｒｅ
４０．９±７．４
??
２２．５±３．９
＃＃
３８．４±６．９
＃＃
３６．８±６．７
２９．４±４．１
Ｖｅｒｔｉｃａｌ
ｓｃｏｒｅ
１０．１±２．１
??
３．３±０．８
＃
６．９±１．８
＃
６．５±１．１
４．３±０．６
Ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ
ｔｉｍｅ／ｓ
１０．６±２．３
??
４８．２±８．２
＃＃
１３．３±３．４
＃＃
１８．７±３．１
＃
△△
３０．５±５．７
＃＃
?
?
Ｐ＜０．０１ｖｓｃｏｎｔｒｏｌ；
＃
Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０１ｖｓｍｏｄｅｌ；
△
Ｐ＜
＃＃
?
?
Ｐ＜０．０１ｖｓｃｏｎｔｒｏｌ；
＃
Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０１ｖｓｍｏｄｅｌ；
△△
Ｐ
２．４ 加味逍遥散对大鼠海马ＴＬＲ４、ＮＦ?Ｂ蛋白表
κ
达的影响
与对照组比较，模型组大鼠海马ＴＬＲ４、ＮＦ?Ｂ
κ
表达均显著升高（Ｐ＜０．０１，图２，表４）；施加氟西汀
ＴＬＲ４、ＮＦ?Ｂ蛋白表或高剂量加味逍遥散干预后，
κ
达水平均得到明显逆转（Ｐ＜０．０１或Ｐ＜０．０５），同时
低剂量加味逍遥散也能下调ＴＬＲ４表达；与氟西汀
组比较，高、低剂量的加味逍遥散对ＴＬＲ４、ＮＦ?Ｂ表
κ
达的影响均无统计学差异（Ｐ＞０．０５）。
＜０．０１ｖｓｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ
２．２ 加味逍遥散对大鼠海马小胶质细胞标志蛋白
Ｉｂａ?１表达量的影响
与对照组比较，模型组大鼠海马Ｉｂａ?１表达显
著增加（Ｐ＜０．０１，图１，表２），小胶质细胞呈激活态；
与模型组比较，施加氟西汀或高剂量加味逍遥散干
预后，Ｉｂａ?１表达水平明显降低（Ｐ＜０．０１）且基本恢
复正常水平，小胶质细胞逐渐恢复成静息态；与氟西
汀组比较，加味逍遥散高、低剂量组Ｉｂａ?１表达均无
统计学差异（Ｐ＞０．０５）。
Ｆｉｇ．１ ＩｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌＩｂａ?１
×
ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｒａｔｓ（２００）
Ａ：Ｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ；Ｂ：Ｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐ；Ｃ：Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅｇｒｏｕｐ；
Ｄ：Ｈｉｇｈｄｏｓｅｇｒｏｕｐ；Ｅ：Ｌｏｗｄｏｓｅｇｒｏｕｐ
Ｆｉｇ．２ ＴｈｅｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｏｆｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌＴＬＲ４ａｎｄＮＦ?
ＢｉｎｒａｔｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ
κ
中国应用生理学杂志，２０２０，３６（４）
３５７
Ｔａｂ．４ ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｍｏｄｉｆｉｅｄＸｉａｏｙａｏＳａｎｏｎＴＬＲ４ａｎｄＮＦ?Ｂ
κ
＝
（ｘ±ｓ，ｎ）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｏｆｒａｔｓ４
珋
Ｇｒｏｕｐ
Ｃｏｎｔｒｏｌ
Ｍｏｄｅｌ
Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ
Ｈｉｇｈｄｏｓｅ
Ｌｏｗｄｏｓｅ
ＴＬＲ４
１．１３２±０．２１１
??
１．６７７±０．３０４
＃＃
１．１８２±０．２４０
＃
１．２５８±０．２５６
＃
１．３１４±０．１２９
ＮＦ?Ｂ
κ
０．７５１±０．０９２
??
０．９７２±０．１５２
＃＃
０．７４３±０．１２２
＃＃
０．７８２±０．１０４
０．８５５±０．１１０
ＬＲ４、活的过程。实验结果表明，模型组大鼠海马Ｔ
ＮＦ?Ｂ表达均明显升高，施加加味逍遥散治疗后能
κ
逆转该表达，说明该药物是通过调控该通路而抑制
小胶质细胞的激活，并降低炎症因子的表达水平，进
而保护海马组织。
抑郁症属于中医郁证范畴，多由于肝气郁结、脾
失健运而致脑失神明，表现为胸胁胀满、纳呆、疲乏、
燥渴等，病机属本虚标实，肝脾亏虚为本，气机阻滞、
１５］
心神不宁为标，治宜健脾疏肝、宁心安神
［
。加味
＃＃
?
?
Ｐ＜０．０１ｖｓｃｏｎｔｒｏｌ；
＃
Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０１ｖｓｍｏｄｅｌ
３ 讨论
抑郁症动物模型主要包括物理应激和药物诱导
两大类。近年来，免疫紊乱在抑郁症发生过程中的
作用日益受到重视，采用ＬＰＳ腹腔注射的方法能建
立抑郁症神经免疫损伤模型。本研究中，模型大鼠
自主活动能力下降，强迫游泳不动时间增加，抑郁样
行为显著；而在给予阳性药氟西汀及中药复方加味
逍遥散后，动物的抑郁样行为明显缓解。
海马是负责机体学习、记忆的关键脑区，与抑郁
症的发生发展密切相关。海马主要由神经元和胶质
细胞组成，其中，小胶质细胞被认为是中枢神经系统
免疫监督的关键细胞，具有巨噬细胞的特征，约占胶
质细胞总数的２０％
［７］
逍遥散是以《太平惠民和剂局方》中疏肝健脾经典
方剂逍遥散为基础，根据临床实践，增加姜黄、香附、
酸枣仁、郁金等药物，组成加味逍遥散，以增强其疏
１６］
肝解郁、宁心安神功效，临床效果显著
［
。综上，加
ＰＳ诱导抑郁模型大鼠的抑味逍遥散能明显改善Ｌ
郁样行为，其作用机制可能与抑制海马小胶质细胞
ＴＬＲ４／ＮＦ?Ｂ通路，进而下调炎症因子的表达有关。
κ
本文结果为临床治疗抑郁症提供实验依据。
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（下转第３６２页）
。小胶质细胞具有静息和活
化两种状态，在健康状态下，ＭＧ呈静息状态；当受
到病理因素的刺激时，其被激活，由分枝状变为阿米
巴状，并释放大量的氧自由基、促炎性因子等神经毒
性物质，引起中枢神经系统的炎症反应
［８?９］
。过度的
炎症反应会刺激并损伤神经元，进而导致抑郁症、阿
尔兹海默症、帕金森症等中枢神经系统疾病的发
１０］
生
［
。因此，如何抑制小胶质细胞的过度活化，从
而减轻炎症反应所引起的损伤显得尤为重要。本研
究发现，抑郁模型大鼠小胶质细胞标志蛋白Ｉｂａ?１
表达显著增加，炎症因子ＴＮＦ?、ＩＬ?６含量显著上
α
升，而加味逍遥散能抑制小胶质细胞的过度激活，减
轻脑内的炎症反应。
ＴＬＲ４／ＮＦ?Ｂ信号通路是调节ＴＮＦ?Ｌ?６
κα
和Ｉ
等炎症因子表达的重要途径
［１１?１２］
。ＴＬＲ４属于Ｉ型
跨膜受体蛋白，是一种模式识别受体，识别包括ＬＰＳ
在内的多种配体。当ＴＬＲ４与相应配体结合后，能
进一步激活ＮＦ?Ｂ通路，从而促进各种炎性细胞因
κ
１３］
子基因表达的激活、炎性因子产生和释放
［
。在脑
内，ＴＬＲ?４和ＮＦ?Ｂ主要在小胶质细胞中表达，小胶
κ
ＬＲ４／ＮＦ?Ｂ通路的调控，以往质细胞的活性受到Ｔ
κ
研究发现，抑制ＴＬＲ４的表达能够降低小胶质细胞
的活化，并减少神经元凋亡
［１４］
。因而，本研究认为
ＴＬＲ４／ＮＦ?Ｂ通路参与ＬＰＳ抑郁大鼠小胶质细胞激
κ
３６２
氢酶２在大鼠心肌成纤维细胞中表达的影响［Ｊ］．中
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