失匹配负波在意识障碍评估中的临床价值探讨

2024年1月9日发(作者：轿车购置税怎么算)

临床神经外科杂志2021年第18卷第2期233DOI：10. 3969/j.

issn.

1672-7770.

2021.02. 025-综述.失匹配负波在意识障碍评估中的临床价值探讨周良，刘子源，刘劲芳!摘要】自失匹配负波(MMN)于20世纪70年代被发现以来，我们对规律性声音被打破后所诱发的前

注意检测有了进一步认识，而MMN成为了开启认知大门的钥匙。至今为止,MMN的研究范围从产生机制发

展到神经精神疾病相关的临床试验，特别是对于急性脑损伤(ABI)昏迷以及进展后的慢性意识障碍#

DoC)患

者,MMN被认为是一个可靠的预后预测指标。然而，由于MMN难以用于个体评估，目前在临床实践中的应

用仍十分有限，广大临床医师对MMN的了解甚少。因此,本文就MMN的产生机制、在意识障碍中的临床意

义、判读方法及其影响因素做一综述。!关键词】

失匹配负波；昏迷；意识障碍；预后；镇静!中图分类号】R651

!文献标志码】A

!文章编号】1672-7770(2021)02

7233

75The

discussion

of

clinical

value

of

mismatch

negativity

in

the

evaluation

of

disorders

of

consciousness

ZHOU

Liang

&

LIU

Zi-yuan

&

LIU

Jin-fang.

Department

<

Neurosurgery

&

Xiangya

Hospital

&

Central

South

University，Changsha

410008，ChinaCorresponding

author:

LIU

JiafangAbstract:

Since

the

discovery

of

mismatch

negativity#

MMN)

in

the

1970s

&

we

have

got

a

further

understanding

of

pre-attention

detection

evoked

by

reeular

sound

breaking

&

which

has

become

the

key

tc

open

the

door

of

cognition.

To

date，studies

of

MMN

have

ranged

from

the

mechanism

of

MMN

generation

te

clinical

triala

related

te

neuropsychiathc

disorders

&

particularly

in

comatose

patients

with

acute

brain

injury

#

ABI)

and

in

patients

with

prolonged

disorders

of

consciousness#DoC)

subsequently，where

MMN

is

considered

as

a

reliably proonostic

predictor.

However&

MMN

isdifficult

te

be

used

for

individuai

evaluation

&

its

application

in

clinicai

practicc

is

stilt

limited

and

the

majority

of

clinicians

have

littlo

understanding

of

MMN

s

far.

In

this

article

&

we

have

reviewed

the

mechanism

of

MMN

generation&

its

clinical

significance

in

disorders

of

consciousness，waveform

interpretation

and

tecting

words:

mismatch

neeativity

；

coma

；

disorders

of

consciousness

；

prognosis

；

sedation颅脑创伤、脑卒中、缺血缺氧性脑病等急性脑损伤造成

大脑活动所产生电场和磁场的变化可以从头皮上记录下

来，这是神经电生理检查得以应用的基础％现有的证据表明，

表面上无意识的患者中若存在前注意加工，将预示延迟的显

的昏迷，通常有四种转归:苏醒(包括闭锁综合征)、慢性昏迷、

脑死亡及慢性意识障碍#

disorders

of

consciousness，DoC

)

%随

着医疗技术水平的提高，昏迷患者存活率有所升高;然而，

性行为恢复％事件相关电位(event-related

potentials，ERPs)中

DoC的患病率仍不低，据国外文献报道，植物状态#

vegetative

state，VS)或无反应性觉醒综合征(unresponsive

wakefulness

syndrome，UWS)为(0.2

~3.4)/10

万，微意识状态#

minimalty

的失匹配负波#

mismatch

negativity，MMN)代表的就是对两种

物理刺激的自动辨别及诱导注意定向，即所谓的前注意加

工\"」％近年来，许多研究表明,MMN的存在及波幅的动态变

conscious

state，MCS)约为1.

5/10万(1)

%对这部分患者进行

准确的诊断及预后评估至关重要，却又比较困难，其直接影响

化与DoC患者的苏醒及意识状态改变密切相关，是预测这类

患者预后的重要指标％目前，对于MMN在意识障碍中的临床

价值研究取得了较大的进展，但同时也存在一些困难和疑惑%

临床医生及患者家属的医疗决策及患者结局％目前,对急性

脑损伤患者昏迷程度的评估常使用格拉斯哥昏迷量表

(Glasgow

coma

scale，GCS

)及全面无反应性量表#

full

outline

of

为此,本文对MMN的产生机制、在意识障碍中的临床意义、判

读方法及其影响因素综述如下％1意识及意识障碍unresponsiveness，FOUR)评分曰％而对于DoC的诊断，目前认

为昏迷恢复量表修订版#

coma

recover

scale-revised，CRS-R)

意识的起源自古以来被称作“整个科学领域最深奥,最

令人着迷的问题之一”％意识是个多层面的概念，主要包含

两个成分:觉醒和觉知％觉醒主要表现为能够自动睁眼，有

正常的睡眠-觉醒周期等;觉知是指对自身及外界环境的感

评分是行为学评估的金标准，其误诊率却依然高达约

40%[3]%因此，D°C的诊断还需借助神经影像学、神经电生理

及神经生物学标志物等相对客观的手段％基金项目：湖南省卫生健康委科研计划课题项目(B2019191)

作者单位：410008长沙,中南大学湘雅医院神经外科

通信作者：刘劲芳,E-mail

：1427822007@qq.

com知％昏迷是一种无法被唤醒的完全无反应性状态，这种状态

在急性脑损伤后通常持续数天或数周⑵％

DoC是指意识障

234碍持续%

28

d,包括VS或iWS、MCS\"及MCSr⑹。VS/

UWS是一种无临床觉知迹象的觉醒状态，此类患者可自动

睁眼，但仅表现岀反射性（即非意向性的）行为，因此被认为

对自己及周围环境无意识⑶。MCS患者表现岀明确的皮层

介导的行为迹象⑺,对环境刺激的反应不稳定但可重复;尽

管某些MCS患者可能会在一定程度上遵循指令，但却无法

进行功能性交流⑻%觉醒的维持依赖脑干上行网状系统及

其投射到的丘脑及大脑皮层神经元的功能完整,而觉知的产

生依赖于皮层及皮层下环路结构的功能完整性。除此之外，

中央环路（前额叶-苍白球-中央丘脑-皮质环路）中任一结构

的损伤均可能导致意识障碍的发生⑼。当然，这些机制也

是神经电生理检查得以应用的结构基础。2

MMN的概念及发生机制MMN是1978年由芬兰认知心理学家Naatanen首次提岀

的,是将反复岀现的大概率刺激（标准刺激）及随机的小概率

刺激（偏差刺激）分别叠加平均，然后再将偏差ERP成分与标

准ERP成分相减得到的差异波⑷。临床上，听觉刺激是最常

用的引岀MMN的方式，且偏差刺激相较标准刺激可以是声

音频率、强度、音长、间隔时间等的差异。MMN是在oddb<

范式作用下产生的位于100

~250

ms之间的最大负向偏转

（负波）：10]%当然，对于意识障碍患者，其潜伏期可延长至

300

ms（11]。Aho等（12]利用头皮脑电图及脑磁图检查，发现

MMN主要起源于听觉皮层联合区，其次是额叶，通常在额-中

央区波幅最高（11]。MMN主要参与大脑对不同声音的自动辨

别及诱导注意的定向，即所谓前注意加工（12]

%

MMN不受主

动注意的影响⑷，在某些意识障碍（4，11]、镇静（13]、麻醉[⑷、睡

眠状态中[⑸也可引岀；这也是MMN在意识障碍患者中得以

应用的前提％目前，关于MMN的产生机制存在三种假说％

2.1变化察觉假说这一假说基于三种神经元及三个皮层

区域（图1）%假定稳定性神经元位于初级听觉皮层,对重复

的声音产生基本一致的反应，得到标准N1

\'而可塑性神经元

位于次级听皮层，由于突触抑制作用对重复的声音产生惯

化,反应逐渐降低，而对突变的声音反应强烈,这就产生了偏

差N1

%第三种神经元则是位于听觉皮层联合区的非线性神

经元,只对刺激的变化产生反应，可同时接受来自初级和次

级听觉皮层神经元的信息输入。如果刺激是新的,兴奋超过

抑制,神经元就会被激活;如果刺激是重复的,抑制超过兴

奋，神经元保持沉默。这样，当偏差刺激传入后，变化察觉被

激活，从而产生MMN（16]

%这一假说在Kropotov等（17]用立体

定向脑电图分析听觉皮层对声音的辨别研究中得到了验证。

2.2记忆痕迹假说

这一假说认为MMN是由于异常的听

觉输入和代表标准刺激的感觉记忆痕迹之间的神经元失匹配

造成的％声像记忆是一种注意前的听觉存储，在这种记忆中,

声音细节会被完整地保留几秒钟，当一个稳定的声音被改变

了音高或音质时,大脑会产生自动比较加工（失配响应）；通

过脑电后处理技术即可将这一响应表现岀来，即MMN（5,12]

%

2.3适应性假说

该假说认为并不存在产生MMN的独立

神经元,MMN的产生主要依赖于听觉标准刺激诱发的N1a

及偏差刺激诱发的Nip%偏差刺激作用下的听觉皮层神经

元的反应大于对标准刺激产生了适应性的神经元，因此，用J

Clin

Neurosurg,

April

2021

,Vol.

18

,No.

2处理技术将两者的波形相减,MMN便可视化了（18]

%假说一与假说二相似相通,而此两者与假说三的矛盾之

处在于是否存在独立的神经元产生MMN%至今为止，大多

数学者还是支持前两种假说（5，12，14]

%?标准刺激窃偏差刺激

?

?

?

金41二_二_二_二_二

稳定性神经元42

可塑性神经元「非线性神经元

（变化探测器）41:初级听觉皮层区,42:次级听觉皮层区,22:听觉皮层联合区图1变化察觉机制假说模型（图片改编自:-Quantitative

EEG,

event-related

potentials

and

nenrotterapy》中的插图）3

MMN在意识障碍评估中的临床意义3.1

MMN与急性脑损伤昏迷

昏迷是一种严重的意识障

碍，是导致死亡和残疾的主要原因％然而,由于部分昏迷患者无

法对外界刺激作岀反应，影响临床医生对患者残存神经功能及

环境感知能力的评估，如认知-运动分离（20]%这样，床旁ERPs

就显得尤为重要了，而MMN就是其中重要组成成分之一％两种纯音oddb<范式刺激下引岀的MMN预测各种原

因导致昏迷患者（GCS评分$

8分）意识恢复的特异度达

90%?100%,而灵敏度为31.6%

~90%

（21一23],这两种纯音

间的差异为频率或刺激持续时间上的不同％

MMN的存在提

示患者听觉传导通路的相对完整及额-颖叶部分神经元功能

连接的保留％而造成各研究灵敏度差异大的原因可能主要

是刺激范式的差异，以及目前没有严格定义MMN存在与

否，使研究者在结果判读方面有较大个体差异％昏迷患者的

MMN波幅#0.36?2.

77

.V）明显低于健康对照（0.

87

~

5.16

.V）（21]，这提示MMN的波幅与意识水平相关,只是个

体差异较大，这也是目前MMN波幅的量化分析没有得到推

广的原因之一%

Tzovaro等（22]对缺血缺氧后昏迷患者米用

交叉设计方法检测MMN引岀情况，发现预测意识恢复的准

确性为78%，这种交叉设计方式避免了因刺激物之间的物

理差异而产生的早期差异％另外也有学者将自编的相对复

杂音作为偏差刺激,纯音作为标准刺激引岀MMN,其阳性检

岀率较纯音更高，且得到的MMN波幅普遍高于纯音，与昏

迷患者预后呈现明显相关性（24],提高了检测的灵敏度％目

前,多数基于听觉系统的神经生理学研究使用的都是正弦波

音调，而实际上其在自然界中从未岀现过％在听觉系统的高

级中枢,如皮层，只有当声音刺激具有自然和生物属性时,才

更有可能以功能上有意义的方式激活大量神经元群％当然，也有少数学者认为MMN不太可能成为检测患者

意识的临床工具,其认为MMN对不同病因昏迷的预测价值

可能不同（25]%需要注意的是，由于在脑损伤急性期,患者病

情变化快，因此，重复多次的动态MMN监测是必要的％另

外,考虑到嘈杂的环境，相比频繁岀现的声音刺激，罕见

的刺激也许会与伪差更为相关,这种差异不仅代表了皮层信

号的差异，同时也可能代表与背景噪声的差异，因此MMN

的获得需要合适的刺激时间及优化的后期自动处理程序％3. 2

MMN与慢性意识障碍

自上而下的额-P叶皮层投射

的损伤是VS患者的显著特征％虽说这类患者可存在自下

而上的前反馈，但长潜伏期诱发电位及事件相关电位是自上

临床神经％科杂志2021年第18卷第2期而下的后反馈来调节的，这为利用MMN研究DoC,区分VS

和MCS及清醒状态提供了可能[26]

%与急性脑损伤昏迷不

同的是,D°C患者一般病情较为稳定，且一般未使用镇静、镇

痛药物，因此在检测MMN那段时间内，影响因素相对较少，

从而越来越多学者以这部分人群作为研究对象，认为MMN

是评估患者意识状态及预后的可靠指标％哈佛医学院的Wijnen等[27]对10例VS患者进行为期3.

5

个月的随访，每两周进行一次MMN测试％结果显示,随着患

者意识状态的改善,MMN波幅会有较为明显的上升,且一般

早于患者与外界环境产生交流％除此之外，患者第一次检查

时MMN的潜伏期和波幅可用于预测VS患者意识恢复的可

能性％这种纵向观察的方法可以消除个体差异带来的MMN

异质性，值得积极借鉴％随着神经调控技术的发展，有学者研

究发现高分辨率经颅直流电刺激治疗Doc患者后第1、7、

14

d,其CRS-R评分及MMN波幅较治疗前基线值依次增高,因

此MMN有望成为评估DoC患者治疗效果的可靠指标閃%将

呼唤患者姓名、罕见纯音分别当偏差刺激，出现频繁的纯音作为

标准刺激，对DoC患者进行测试，同时以健康者作为对照，发现

意识障碍人群中也可观察到类似正常人的MMN模式,且相比

纯音作为偏差刺激,唤名这一偏差刺激可引出潜伏期更短、波幅

更高的MMN（2（）

%无论是在正常对照者还是DoC患者中，当被

叫到自己名字时，人类大脑皮层自动获取并注意这一听觉信息

的灵敏度会提高，且在200

~ 400

ms时引起相应的脑功能连接

相对最强[30]

%研究发现，在DoC患者中,MMN波幅绝对值与

CRS-R评分呈显著正相关,且偏差刺激与标准刺激的频率差越

大,MMN波幅越高，与CRS-R评分的相关性也越显著,而这种

差异性主要分布于额冲央区[11]

%这体现了

MMN分布的空间

特性，同时也强调了规范MMN刺激范式的重要性％

2018年版

慢性意识障碍的神经调控外科治疗中国专家共识（31）将MMN列

入意识障碍临床评估手段，并对应不同的意识状态,给出了

MMN波幅参考值:$0.5

.V为昏迷,0.5

~1.0

.V为VS,1.0~

1.7

.V为MCS「，1.7~2.0

.V为MCSr%这是目前唯一的以

MMN波幅参考范围定义不同意识状态的文献，且无疑是未来研

究的一个方向和目标，因为这有利于临床实践中的个体评估％4

MMN与镇痛镇静虽然镇痛、镇静药物和病情本身对MMN均有影响，且

难以区分，但由于病情需要,ABI昏迷患者常需用到镇静、镇

痛药物％因此目前关于急性脑损伤昏迷与MMN相关性的

研究大多数都有镇静、镇痛药物介入,包括近期在新英格兰

医学杂志上报道的利用机器学习方法探测ABI患者中认知-

运动分离情况的研究[20]%当然，也有研究只纳入未使用镇

痛、镇静药物或停用满24

h的患者，但似乎不太符合真实世

界临床试验的理念，因为这无形中就排除了许多需要使用镇

痛镇静药物的重症患者,而这部分患者往往病情更重％Azab?等（13）对ICU持续机械通气或恶性颅高压需要使

用强镇静患者，使用丙泊酚或/和咪达瞠仑联合/不联合舒芬

太尼，使其RASS评分＜

-3分，发现这部分患者MMN仍存

在,只是整体潜伏期延长且波幅下降;提示在深度（但不完

全）镇静/麻醉期间，一些前注意加工和自下而上的自动注

235意定向功能被保留下来[14],而在意识丧失时消失％与丙泊

酚、咪达瞠仑（4氨基丁酸受体激动剂）作用机制不同，右美

托咪定属于选择性-2肾上腺素受体激动剂，作用于蓝斑核

而负反馈抑制去甲肾上腺素释放，从而抑制前额叶皮层％右

美托咪定诱发的脑电纺锤或慢波震荡均小于丙泊酚,这可能

反映了右美托咪定对神经元活动的干扰程度低于丙泊

酚（32一33），同时也说明了为何右美托咪定诱导的镇静可被唤

醒,而丙泊酚不行[34];由此推测其对MMN的引出及形态可

能有影响,但影响不如丙泊酚类药物那么大％另外，一研究发现在镇痛药物瑞芬太尼1.0

ng/mL效应

部位浓度静脉泵入作用下，健康受试者听觉MMN波幅增

加，特别是在女性受试者中;考虑这与疼痛处理相关的.型

阿片类受体区域（包含颖叶及额叶等）的血氧水平依赖反应

和局部脑血流量增加有关[35]%当然,无论是镇痛还是镇静

药物，对MMN相关指标的影响大多是剂量依赖性的％5

MMN的判读与分析人类大脑对声音改变的察觉或探测所引出的MMN成

分发生源主要位于颖叶听皮层，而随后出现的额叶MMN亚

成分则与诱导注意定向或自动注意转移相关[36]%由于颖区

听皮层会不同程度地受到来自外界环境声音的影响；与之相

比较，额区MMN成分显得更为稳定，且波幅总体更高％因

此，目前临床上主要参考Fa处（脑电图国际10-20系统，额中

线）MMN的引出情况来评估意识障碍严重程度及预测苏醒预

后％当然,也有学者提出对这部分患者MMN的分析还应在颖

叶,而健康者才应在额-中央区[29]

%因此，进行意识障碍相关

研究时,最好在双侧额冲央、颖区同时记录，以减少额颖区连

接受损及MMN空间分布特性差异所造成的漏诊[11]

%回顾众多的国内外研究，大多数的分析重点在于MMN

是否引出,而未明确何为MMN引出，且未将MMN的波形特

征（如潜伏期、波幅等）进行量化％所以目前对于MMN的判

读还是以目测波形的分化情况为主，掺杂了研究者的主观因

素，导致各判读者间的个体差异较大，从而影响数据质量和试

验结果％因此，这个问题需要被解决％有学者将MMN严格规

定为潜伏期150

~

250

ms[23]，甚至是250

-

269

ms间的最大负

波[13]%另外,考虑到N1为听觉门控系统的代表指标之

一（37）,因此MMN引出的前提是标准及偏离N1[23]甚至是P2

引出[28],且消除噪音后,N1波幅须大于0.1 ~0.5

mV[37]

%还

有研究记录包括Fz、Cz（脑电图国际10-20系统，中央中线）在

内的9个电极，使用方差分析各区域在150

~250

ms的平均波

幅，且各区域的条件效应存在统计学差异即认为MMN引

出[24]%更有研究将记录到的波形由5位经验丰富的神经生

理学家进行互盲的个体视觉分析，而后利用Flei\'

kappa分

数行组间分析得出有意义的MMN冋%后两种事后分析的方

法较为精准、严格地定义了 MMN是否存在，提高了意识障碍

患者苏醒预测的特异性％但是,作为临床神经功能检查工具,

这些分析方法显得过于繁琐、复杂了％因此，近期有研究以健

康被试者作为基线对照，利用机器学习自动识别MMN,欲达

到快速准确评估的目的[38]

%虽然此系统暂时还缺乏大量昏

迷患者进行测试，但确实提供了一个新的可行性思路％

2366结语ERPs是对严重意识障碍患者残存认知功能有效的评估

方法，在自动听觉辨别及诱导注意定向方面,MMN范式的有

效性较高,因为多数存在MMN反应的患者预后较好。但由

于MMN的产生机制未明确、刺激范式及后期处理方法未统

一、波形判读和分析方法需要进一步研究等原因，以往的研

究在质量和结果方面存在较大差异。因此，在今后的临床试

验或实践中,应该从以下几个方面严格规范和创新:首先，要

尽可能减少仪器设备的电磁干扰以及周围环境噪音干扰,以

获得可靠的数据，这是前提。其次，必须要平衡刺激时间过

短导致的信噪比低与刺激时间过长导致的产生干扰可能性

增高之间的利弊，寻找合适的刺激时间。此外,尽管有ERPs

相关的专家共识、建议可供参考[23]，但仍需要探索更优化、

更适用于临床的听觉刺激范式、后期自动处理程序及MMN

的计算分析方法，才能更快速准确地得出更符合实际的结

果。当然，这需要大样本多中心研究，且需要进行分类，如病

因分类、急、慢性意识障碍分类及使用镇静、镇痛药物情况分

类等,最终将MMN相关值量化分层，为临床实践提供便利。

实际上，结合临床表现、神经影像及包括MMN在内的神经

电生理检查,利用机器学习的方法，综合评估意识障碍患者

脑功能，个体化预测预后，才真正符合精准化医疗的理念。[参考

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